LGX818 y MEK162 intermitentes en el tratamiento de pacientes con melanoma metastásico que tienen mutaciones BRAFV600

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito firmado
• Diagnóstico confirmado histológicamente de melanoma metastásico con la presencia del protooncogén B-Raf, mutación serina/treonina quinasa (BRAFV600)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) < 3
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL sin transfusiones
• Plaquetas (PLT) >= 90 x 10^9/L sin transfusiones
• aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x límite superior normal (ULN); paciente con metástasis hepáticas =< 5 x LSN
• Bilirrubina total = < 2 x ULN, o < 5 ULN si la enfermedad de Gilbert
• Creatinina =< 1,5 mg/dl, o aclaramiento de creatinina calculado (determinado según Cockcroft-Gault) >= 50 ml/min
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50% según lo determinado por una exploración de adquisición multigated (MUGA) o un ecocardiograma (ECHO)
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 480 ms
• Capaz de tomar medicamentos orales.
• El investigador considera que el paciente tiene la iniciativa y los medios para cumplir con el protocolo (tratamiento y seguimiento)
• Prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) beta (β) sérica negativa (solo paciente femenina en edad fértil) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis

Criterio de exclusión:

• Exposición previa a inhibidores de BRAF o MEK
• Cualquier lesión activa del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones sintomáticas radiográficamente inestables) y/o metástasis leptomeníngeas; sin embargo, los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica, radiación total del cerebro o cirugía son elegibles si el paciente permaneció sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC >= 4 semanas; los pacientes deben estar fuera de la terapia con corticosteroides durante >= 2 semanas
• Antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o factores predisponentes a la OVR (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)
• Historia de la enfermedad degenerativa de la retina
• Historia del síndrome de Gilbert
• Una neoplasia maligna previa o concurrente no es una exclusión, siempre que la otra neoplasia maligna se considere bajo control y las lesiones diana del melanoma estén claramente definidas para la evaluación de la respuesta.

• Deterioro de la función cardiovascular o enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent) < 6 meses antes de la selección,
  • Insuficiencia cardíaca crónica sintomática, antecedentes o evidencia actual de arritmia cardíaca clínicamente significativa y/o alteración de la conducción < 6 meses antes de la selección, excepto fibrilación auricular y taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico
• Serología positiva conocida para VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa
• Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatina quinasa (CK) elevada (p. ej., miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal)
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después de la primera dosis del tratamiento del estudio; Durante el tratamiento con MEK162, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden resultar en aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Pacientes que toman medicamentos no tópicos que se sabe que son un fuerte inhibidor del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); sin embargo, los pacientes que interrumpen su tratamiento o cambian a otro medicamento al menos tres días antes de la aleatorización son elegibles
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor = < 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 8 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección); para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente

  • Combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c)

    • a. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • b. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • C. Métodos anticonceptivos de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Nota: Los anticonceptivos orales están permitidos, pero deben usarse junto con un método anticonceptivo de barrera.
  • Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 8 semanas después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período; se requiere un condón para ser usado también por hombres vasectomizados
• Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.