LGX818 e MEK162 intermittenti nel trattamento di pazienti con melanoma metastatico con mutazioni BRAFV600

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto firmato
• Diagnosi istologicamente confermata di melanoma metastatico con la presenza della mutazione del proto-oncogene B-Raf, serina/treonina chinasi (BRAFV600)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL senza trasfusioni
• Piastrine (PLT) >= 90 x 10^9/L senza trasfusioni
• Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) = < 2,5 x limite superiore della norma (ULN); paziente con metastasi epatiche =< 5 x ULN
• Bilirubina totale = < 2 x ULN, o < 5 ULN se malattia di Gilbert
• Creatinina =< 1,5 mg/dL, o clearance della creatinina calcolata (determinata secondo Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o da un ecocardiogramma (ECHO)
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 480 ms
• In grado di assumere farmaci per via orale
• Lo sperimentatore ritiene che il paziente abbia l'iniziativa e i mezzi per essere conforme al protocollo (trattamento e follow-up)
• Test della gonadotropina corionica umana (HCG) beta (β) sierica negativa (solo paziente di sesso femminile in età fertile) entro 72 ore prima della prima dose

Criteri di esclusione:

• Precedente esposizione a inibitori BRAF o MEK
• Qualsiasi lesione attiva del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni sintomatiche radiograficamente instabili) e/o metastasi leptomeningee; tuttavia, i pazienti trattati con radioterapia stereotassica, radioterapia dell'intero cervello o chirurgia sono ammissibili se il paziente è rimasto senza evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale >= 4 settimane; i pazienti devono sospendere la terapia con corticosteroidi per >= 2 settimane
• Anamnesi o evidenza attuale di occlusione della vena retinica (RVO) o fattori predisponenti alla RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità)
• Storia di malattia degenerativa della retina
• Storia della sindrome di Gilbert
• Un tumore maligno precedente o concomitante non è un'esclusione a condizione che l'altro tumore maligno sia considerato sotto controllo e che le lesioni target da melanoma siano chiaramente definite per la valutazione della risposta

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) < 6 mesi prima dello screening,
  • Insufficienza cardiaca cronica sintomatica, anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalie della conduzione < 6 mesi prima dello screening eccetto fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare
• Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante il trattamento medico
• Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CK) (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
• - Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo la prima dose del trattamento in studio; le attività muscolari, come l'esercizio intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK, devono essere evitate durante il trattamento con MEK162
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• Pazienti che assumono farmaci non topici noti per essere un forte inibitore del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4); tuttavia i pazienti che interrompono il trattamento o passano a un altro farmaco almeno tre giorni prima della randomizzazione sono idonei
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problematiche socio-psicologiche, ecc.
• Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore = < 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  • Combinazione di uno dei due seguenti (a+b o a+c o b+c)

    • UN. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • B. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • C. Metodi contraccettivi di barriera: Preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne avrebbero dovuto assumere stabilmente la stessa pillola prima di assumere il trattamento in studio
  • Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere utilizzati insieme a un metodo contraccettivo di barriera
  • Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 8 settimane dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo; è obbligatorio l'uso del preservativo anche per gli uomini vasectomizzati
• Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio