Przerywane LGX818 i MEK162 w leczeniu pacjentów z czerniakiem z przerzutami, którzy mają mutacje BRAFV600

Kryteria przyjęcia:

• Podpisana pisemna świadoma zgoda
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie przerzutowego czerniaka z obecnością mutacji protoonkogenu B-Raf, kinazy serynowo-treoninowej (BRAFV600)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL bez transfuzji
• Płytki krwi (PLT) >= 90 x 10^9/L bez transfuzji
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x górna granica normy (GGN); pacjent z przerzutami do wątroby =< 5 x GGN
• Bilirubina całkowita =< 2 x ULN lub < 5 ULN w przypadku choroby Gilberta
• Kreatynina =< 1,5 mg/dl lub obliczony klirens kreatyniny (określony metodą Cockcrofta-Gaulta) >= 50 ml/min
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50% określona na podstawie wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 480 ms
• Możliwość przyjmowania leków doustnych
• Badacz uznaje, że pacjent ma inicjatywę i środki, aby postępować zgodnie z protokołem (leczenie i obserwacja)
• Ujemny wynik testu beta (β) ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy (tylko pacjentki w wieku rozrodczym) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitory BRAF lub MEK
• Każda aktywna zmiana ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. z niestabilnymi radiologicznie, objawowymi zmianami) i/lub przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych; jednak pacjent leczony radioterapią stereotaktyczną, napromienianiem całego mózgu lub zabiegiem chirurgicznym kwalifikuje się, jeśli pacjent pozostawał bez objawów progresji choroby OUN >= 4 tygodnie; pacjenci muszą odstawić kortykosteroidy na >= 2 tygodnie
• Historia lub aktualne dowody niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub czynników predysponujących do RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, zespół nadlepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)
• Historia choroby zwyrodnieniowej siatkówki
• Historia zespołu Gilberta
• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy nie jest wykluczony, pod warunkiem, że inny nowotwór złośliwy jest uważany za pod kontrolą, a zmiany docelowe czerniaka są jasno określone w celu oceny odpowiedzi

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed skriningiem,
  • Objawowa przewlekła niewydolność serca, historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem migotania przedsionków i napadowego częstoskurczu nadkomorowego
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo leczenia farmakologicznego
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku HIV (ludzkiego wirusa upośledzenia odporności), aktywnego zapalenia wątroby typu B i/lub aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni)
• Pacjenci, którzy planują rozpoczęcie nowego intensywnego programu ćwiczeń po pierwszej dawce badanego leku; podczas leczenia MEK162 należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia, które mogą powodować znaczny wzrost poziomu CK w osoczu
• Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)
• Pacjenci przyjmujący leki nie stosowane miejscowo, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4 (CYP3A4); jednakże kwalifikują się pacjenci, którzy przerwali leczenie lub zmienili leczenie na inny lek co najmniej trzy dni przed randomizacją
• Każdy inny stan, który w ocenie Badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego, np. infekcja/stan zapalny, niedrożność jelit, niemożność połknięcia leku, problemy społeczne/psychologiczne itp.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację =< 3 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej procedury
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosowały wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 8 tygodni po odstawieniu badanego leku; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem); w przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

  • Połączenie dowolnego z dwóch poniższych (a+b lub a+c lub b+c)

    • A. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
    • B. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • C. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przed przyjęciem badanego leku
  • Uwaga: doustne środki antykoncepcyjne są dozwolone, ale należy je stosować w połączeniu z mechaniczną metodą antykoncepcji
  • Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka; prezerwatywy muszą być używane również przez mężczyzn po wazektomii
• Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania