LGX818 e MEK162 intermitentes no tratamento de pacientes com melanoma metastático com mutações BRAFV600

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito assinado
• Diagnóstico confirmado histologicamente de melanoma metastático com a presença da mutação do proto-oncogene B-Raf, serina/treonina quinase (BRAFV600)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL sem transfusões
• Plaquetas (PLT) >= 90 x 10^9/L sem transfusões
• Aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN); paciente com metástases hepáticas = < 5 x LSN
• Bilirrubina total = < 2 x LSN, ou < 5 LSN se doença de Gilbert
• Creatinina =< 1,5 mg/dL, ou depuração de creatinina calculada (determinada de acordo com Cockcroft-Gault) >= 50 mL/min
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
• Intervalo QT (QTc) corrigido =< 480 ms
• Capaz de tomar medicamentos orais
• O paciente é considerado pelo Investigador como tendo a iniciativa e os meios para cumprir o protocolo (tratamento e acompanhamento)
• Teste de beta gonadotrofina coriônica humana (HCG) sérico negativo (somente paciente do sexo feminino com potencial para engravidar) dentro de 72 horas antes da primeira dose

Critério de exclusão:

• Exposição prévia a inibidores BRAF ou MEK
• Qualquer lesão ativa do sistema nervoso central (SNC) (isto é, lesões radiograficamente instáveis ​​e sintomáticas) e/ou metástases leptomeníngeas; no entanto, pacientes tratados com radioterapia estereotáxica, radiação cerebral total ou cirurgia são elegíveis se o paciente permanecer sem evidência de progressão da doença do SNC >= 4 semanas; os pacientes devem ficar sem corticoterapia por >= 2 semanas
• Histórico ou evidência atual de oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores predisponentes para RVO (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)
• Histórico de doença degenerativa da retina
• História da síndrome de Gilbert
• Malignidade anterior ou concomitante não é uma exclusão, desde que a outra malignidade seja considerada sob controle e as lesões-alvo do melanoma estejam claramente definidas para avaliação de resposta

• Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) < 6 meses antes da triagem,
  • Insuficiência cardíaca crônica sintomática, história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução < 6 meses antes da triagem, exceto fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística
• Hipertensão arterial não controlada apesar do tratamento médico
• Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
• Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a elevação da creatina quinase (CK) (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após a primeira dose do tratamento do estudo; atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com MEK162
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado)
• Doentes a tomar medicação não tópica conhecida por ser um forte inibidor do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipéptido 4 (CYP3A4); no entanto, os pacientes que interromperem o tratamento ou mudarem para outro medicamento pelo menos três dias antes da randomização são elegíveis
• Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc.
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte = < 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando condizente com o estilo de vida preferido e habitual do doente; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem); para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

  • Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c)

    • a. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • b. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • c. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou tampa oclusiva (diafragma ou tampa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
  • Em caso de uso de contracepção oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula antes de iniciar o tratamento do estudo
  • Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira
  • As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. apropriado para a idade, história de sintomas vasomotores) ou ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 8 semanas após a interrupção do tratamento e não devem ser pais neste período; um preservativo é obrigatório para ser usado também por homens vasectomizados
• Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo