Intermitentní LGX818 a MEK162 při léčbě pacientů s metastatickým melanomem, kteří mají mutace BRAFV600

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný písemný informovaný souhlas
• Histologicky potvrzená diagnóza metastatického melanomu s přítomností protoonkogenu B-Raf, mutace serin/threonin kinázy (BRAFV600)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 3
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl bez transfuzí
• Krevní destičky (PLT) >= 90 x 10^9/l bez transfuzí
• Aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x horní hranice normy (ULN); pacient s jaterními metastázami =< 5 x ULN
• Celkový bilirubin = < 2 x ULN nebo < 5 ULN v případě Gilbertovy choroby
• Kreatinin =< 1,5 mg/dl nebo vypočtená clearance kreatininu (stanovená podle Cockcroft-Gaulta) >= 50 ml/min
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)
• Korigovaný interval QT (QTc) =< 480 ms
• Schopný perorálně užívat léky
• Zkoušející má za to, že pacient má iniciativu a prostředky k tomu, aby dodržel protokol (léčba a sledování)
• Test negativního sérového beta (β) lidského choriového gonadotropinu (HCG) (pouze pacientka ve fertilním věku) během 72 hodin před první dávkou

Kritéria vyloučení:

• Předchozí expozice inhibitorům BRAF nebo MEK
• Jakékoli aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s rentgenologicky nestabilními, symptomatickými lézemi) a/nebo leptomeningeálními metastázami; avšak pacient léčený stereotaktickou radioterapií, ozářením celého mozku nebo chirurgickým zákrokem je způsobilý, pokud pacient zůstal bez známek progrese onemocnění CNS >= 4 týdny; pacienti musí být bez léčby kortikosteroidy po dobu >= 2 týdnů
• Anamnéza nebo současný důkaz okluze retinální žíly (RVO) nebo predisponující faktory k RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity nebo hyperkoagulačních syndromů)
• Historie degenerativního onemocnění sítnice
• Historie Gilbertova syndromu
• Předchozí nebo souběžná malignita není vyloučena za předpokladu, že jiná malignita je považována za pod kontrolou a cílové léze z melanomu jsou jasně definovány pro posouzení odpovědi.

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem,
  • Symptomatické chronické srdeční selhání, anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před screeningem, kromě fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařské léčbě
• Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
• Pacienti s neuromuskulárními poruchami spojenými se zvýšenou kreatinkinázou (CK) (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
• Pacienti, kteří plánují po první dávce studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení; Během léčby MEK162 je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které může vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě
• Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva)
• Pacienti užívající netopické léky, o kterých je známo, že jsou silným inhibitorem cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4); avšak pacienti, kteří buď přeruší léčbu, nebo přejdou na jinou medikaci alespoň tři dny před randomizací, jsou způsobilí
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. sociální/psychologické problémy atd.
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok =< 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu 8 týdnů po vysazení studovaného léku; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem); pro pacientky ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  • Kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c)

    • A. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • b. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • C. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce před zahájením studie
  • Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce
  • Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě; kondom musí používat i muži po vazektomii
• Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii