ガングリオシドーシスのバイオマーカー: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

ガングリオシドーシス:

ガングリオシドは、スフィンゴ糖脂質とシアル酸からなる複雑な化合物で、細胞表面に位置し、細胞外分子の検出を担っています。 ガングリオシドは主に神経系にあります。

ガングリオシドが全身に病理学的に蓄積する場合、これはガングリオシドーシスとして知られています。 不足している酵素に応じて、ガングリオシドーシスには 2 つの主なサブタイプがあり、GM1 と GM2 として知られています。

GM1-ガングリオシドーシス GM1-ガングリオシドーシスは常染色体劣性疾患です。 遺伝カウンセリングは、罹患した家族に提供されるべきです。 この障害は、ベータガラクトシダーゼをコードする GLB1 遺伝子の変異によって引き起こされます。 現在、165 を超える変異が確認されています。 酵素活性の欠乏は、身体組織、特に中枢神経系 (CNS) にガングリオシドの有毒な蓄積を引き起こします。

この障害は汎民族的ですが、世界的な有病率は不明です。 出生時の有病率は、約 1:100,000 から 200,000 の生児出生と推定されています。 マルタとブラジル、およびキプロスとロマの集団で高い有病率が見られます。

リソソーム加水分解酵素である酸性β-ガラクトシダーゼの欠乏は、GM1 を引き起こします。GM1-ガングリオシドーシスの 3 つの臨床的サブタイプが認識されており、発症年齢によって次のように分類されます。

• 乳児（1型）：最も一般的な乳児の形態では、粗い顔の特徴、肝脾腫、全身性骨格異形成（多発性異骨症）、黄斑チェリーレッドスポット、および発達遅延/停止（進行性の神経学的悪化が続く）が通常、人生の最初の6ヶ月。 非免疫性の胎児水腫が報告されています。 蒙古斑の発生率の増加も記載されています。 典型的な異形の特徴の出現と進行には、幅広い変動性が見られます。 影響を受けた乳児の 50% もの多くが黄斑のチェリーレッド スポットを持っています。
• 若年性（2型）：若年型は、発症年齢が遅い、肝脾腫が少ない（存在する場合）、チェリーレッドスポットが少ない（存在する場合）、異形の特徴、または骨格の変化（脊椎異形成がX線写真で検出される場合があります）によって特徴付けられます。
• 成人 (タイプ 3): 成人型は、正常な初期の神経学的発達を特徴とし、臨床症状の年齢はさまざまです。 パーキンソン病の特徴と錐体外路疾患を伴うゆっくりと進行する認知症が一般的です。 知的障害は、最初は存在しないか軽度ですが、時間とともに進行します。 発語および歩行障害を伴う全身性ジストニアは、最も頻繁に報告される初期の特徴です。 典型的には、脊柱側弯症を除いて、肝脾腫、桜色の斑点、異形の特徴、または骨格の変化は存在しませんが（X線写真で軽度の脊椎の変化が明らかになる場合があります）、低身長が一般的です.

GM2-ガングリオシドーシス GM2-ガングリオシドーシスは、HEXA、HEXB、および GM2A の 3 つの劣性遺伝子のうち少なくとも 1 つの突然変異によって引き起こされる、リソソーム脂質貯蔵障害のグループです。 GM2 ガングリオシド基質の正常な異化作用には、3 つの遺伝子すべての正常な産物が必要です。 これらの酵素の活性が不足すると、ニューロンのリソソーム内に基質が蓄積し、細胞死に至ります。 3 つの遺伝子の産物は、それぞれ b-ヘキソサミニダーゼ A (Hex A) のアルファ サブユニットです。 Hex A は二量体であり、α-β 構造を持っています。

β-ヘキソサミニダーゼ B (Hex B) は、ベータ鎖の二量体です。 GM2 とその中性アシアロ誘導体 GA2 を加水分解します。 両方のサブユニット前駆体は、リソソームによる認識のためにマンノース 6-リン酸マーカーを取得します。

ヘキソサミニダーゼ S (Hex S) は、アルファ鎖の二量体です。それは血漿の正常な成分であり、β-結合 N-アセチルヘキソサミニル残基を含む広範囲の複合糖質を分解します。 ベータサブユニットが不足すると、アルファサブユニットの重合が増加し、テイ・サックス病で Hex S の形成が増加します。

GM2A は、Hex A の正常な機能に必要な補因子です。同様に、その破壊は Hex A の機能低下につながります。

疾患分類:

テイ-サックス病 テイ-サックス病 (GM2 ガングリオシドーシスまたはヘキソサミニダーゼ A 欠損症としても知られています) は、常染色体劣性遺伝性疾患です。 その最も一般的な変種（乳児テイ・サックス病として知られる）では、精神的および身体的能力の進行性の低下を引き起こし、生後 6 か月頃から始まり、通常は 4 歳までに死亡します。 この病気は、ガングリオシドとして知られる有害な量の細胞膜成分が脳の神経細胞に蓄積し、最終的に細胞の早期死につながるときに発生します。 ガングリオシドはスフィンゴ脂質の一種であり、テイ-サックス-ガングリオシドーシスをスフィンゴリピドーシスのメンバーにしています。 既知の治療法や治療法はありません。

テイ・サックス病は、（ヒト）15 番染色体上の HEXA 遺伝子の遺伝子変異によって引き起こされます。 多数の HEXA 突然変異が発見されており、新しいものはまだ報告されています。 これらの突然変異は、特定の集団でかなりの頻度に達します。 ケベック州南東部のフランス系カナダ人は、アシュケナージ系ユダヤ人に見られるのと同様のキャリア周波数を持っていますが、異なる突然変異を持っています. ルイジアナ州南部のケイジャンは、アシュケナージ系ユダヤ人で最も一般的に見られるのと同じ突然変異を持っています。 HEXA 変異はまれであり、遺伝的に隔離された集団で最も多く見られます。 Tay-Sachs は、HEXA 遺伝子の 2 つの類似した、または関連のない 2 つの原因となる変異のいずれかの継承から発生する可能性があります。

テイ・サックス病は、神経学的症状の発症年齢に基づいて区別されるいくつかの形態に分類されます。

• 乳児テイ-サックス病: テイ-サックス病の乳児は、生後 6 か月間は正常に発育しているように見えます。 その後、ニューロンがガングリオシドで膨張するにつれて、精神的および身体的能力の容赦ない低下が始まります. 子供は盲目、耳が聞こえなくなり、飲み込むことができなくなり、萎縮し、麻痺します。 通常、4歳になる前に死亡します。
• 若年性テイ・サックス病: 若年性テイ・サックス病は、他の形態のテイ・サックス病よりもまれであり、通常、最初は 2 歳から 10 歳の子供に見られます。 テイ・サックス病患者は、認知能力および運動能力の低下、dysar-thria、嚥下障害、運動失調、および痙性を発症します。彼らは通常、5歳から15歳の間に死亡します。
• 成人/遅発型テイ・サックス病: 成人型または遅発型テイ・サックス病として知られるこの病気のまれな形態は、通常、30 代または 40 代の間に最初の症状が現れます。 他の形態とは対照的に、遅発性テイ・サックス病は通常、進行を止めることができるため、致命的ではありません。 誤診されることが多いです。 歩行の不安定さと進行性の神経学的悪化が特徴です。 遅発性テイ・サックス病の症状は、典型的には青年期または成人期初期に見られ始めます - 発話および嚥下困難、歩行の不安定、痙性、認知機能低下、および精神疾患、特に統合失調症のような精神病が含まれます. 遅発性テイ・サックス病患者は、成人期にフルタイムの車椅子使用者になることがよくあります。

この病気の分子遺伝学が知られるようになった 1970 年代と 1980 年代まで、この病気の若年型と成人型は必ずしもテイ・サックス病の亜種として認識されていませんでした。 乳児期後のテイ・サックスは、他の神経疾患と誤診されることがよくありました。

サンドホフ病 サンドホフ病は、中枢神経系の進行性悪化を特徴とする脂質貯蔵障害です。 サンドホフ病の臨床症状は、テイ・サックス病と同じです。 サンドホフ病は、ヘキソサミニダーゼ B 酵素のベータ サブユニットの異常な遺伝子によって引き起こされる常染色体劣性遺伝性疾患です。 この遺伝子異常により、ヘキソサミニダーゼ A および B が欠乏し、ニューロンや他の組織に GM2 ガングリオシドと呼ばれる脂肪 (脂質) が蓄積します。

サンドホフ-ヤツケウィッツ病、GM2-ガングリオシドーシスのバリアント 0 またはヘキソサミニダーゼ A および B 欠乏症としても知られるサンドホフ病は、機能的なベータヘキソサミニダーゼ A および B を作成するための遺伝的欠乏によって引き起こされるリソソーム遺伝性脂質貯蔵障害です。神経細胞膜成分、ガングリオシド GM2、その誘導体 GA2、内臓組織の糖脂質グロボシド、およびいくつかのオリゴ糖を分解するために必要です。 これらの代謝産物が蓄積すると、中枢神経系が徐々に破壊され、最終的には死に至ります。 まれな常染色体劣性神経変性疾患は、ベータヘキソサミニダーゼ A および S を破壊する別の遺伝性疾患であるテイ-サックス病と臨床的にほとんど見分けがつきません。

サンドホフ病には、古典的な乳児型、若年型、成人型の遅発性の 3 種類があります。 各形態は、症状の重症度と患者がこれらの症状を示す年齢によって分類されます。

• 古典的な乳児型: 古典的な乳児型の疾患は、生後 2 か月から 9 か月までの症状の発生によって分類されます。 これは、すべての形態の中で最も重症であり、患者が 3 歳になる前に死に至ります。 これは、サンドフ病の最も一般的で重篤な形態です。 この病気の乳児は通常、生後 3 ～ 6 か月になるまでは正常に見えますが、生後 3 ～ 6 か月になると、発育が遅くなり、運動に使用される筋肉が弱まります。 影響を受けた乳児は、寝返り、座る、ハイハイなどの運動能力を失います。 病気が進行するにつれて、乳児は発作、視力と聴力の喪失、精神遅滞、麻痺を発症します。 目の検査で確認できるチェリーレッドスポットと呼ばれる目の異常は、この障害の特徴です。 サンドホフ病の一部の乳児には、臓器の肥大（または巨巨症）または骨の異常がみられる場合もあります。 重度のこの障害を持つ子供は、通常、幼児期までしか生きられません。
• 若年型: 若年型は 3 歳から 10 歳までの症状を示し、通常は 15 歳までに死亡しますが、継続的なケアを受ければ長生きする可能性があります。
• 成人発症型：成人発症型の疾患は、高齢者での発生によって分類され、これらの個人の運動機能に影響を及ぼします。サンドホフ病がこれらの個人の寿命を縮める原因になるかどうかはまだわかっていません。 .

サンドホフ病の若年性および成人性発症型は非常にまれです。 徴候や症状は小児期、思春期、または成人期に始まり、通常は乳児型のサンドホフ病よりも軽度です。 乳児型と同様に、精神的能力と協調性が影響を受けます。 特徴的な特徴には、筋肉の衰弱、筋肉の協調の喪失 (運動失調)、その他の運動障害、発話障害、精神疾患などがあります。 これらの徴候や症状は、遅発型のサンドホフ病患者の間で大きく異なります。

サンドホフ病の症状は、テイ・サックス病とは臨床的に区別できません。 古典的な乳児型の病気は、最も重篤な症状を示し、この早い時期に診断するのは非常に困難です。 症状の最初の徴候は、生後 6 か月になる前に始まり、両親は子供が成長過程で脱線し始めたことに気づきます。 子供たちが自分で座ったりハイハイしたりする能力を持っていた場合、彼らはこの能力を失います. これは、GM2ガングリオシドの蓄積による子供の体の筋肉のゆっくりとした劣化によって引き起こされます. 体は中枢神経系内で必要な酵素を作り出すことができないため、これらのガングリオシドに付着して分解して無毒にすることができません. この蓄積により、筋肉/運動の衰弱、大きな音への鋭い反応、失明、難聴、覚醒剤への反応不能、呼吸器系の問題および感染症、精神遅滞、発作、チェリーレッドスポットなど、いくつかの症状が現れ始めます.網膜、肥大した肝臓と脾臓（肝脾腫）、肺炎、または気管支肺炎。

サンドホフ病の他の 2 つの形態は同様の症状を示しますが、程度は低くなります。 サンドホフ病の成人型および若年型は、乳児型よりもまれです。 これらの場合、被害者は認知障害 (遅滞) と筋肉の協調の喪失に苦しみ、歩行能力が損なわれ、最終的には破壊されます。網膜の特徴的な赤い斑点も発生します。 しかし、成人型の病気は軽度の場合があり、歩行やベッドから出る能力を損なう筋肉の衰弱につながる可能性があります.

質量分析法などの新しい方法は、影響を受けた患者の血液中の特定の代謝変化を特徴付ける良い機会を与え、将来、より高い感度と特異性で病気を早期に診断できるようにします。

したがって、この研究の目標は、罹患した患者の血液から得たこの新しい生化学的マーカーを検証して、早期診断とそれによる早期治療によって他の患者に利益をもたらすことです。