Biomarker gangliozydozy: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliozydoza:

Gangliozydy są złożonymi związkami składającymi się z glikosfingolipidu i kwasu sialowego i znajdują się na powierzchni komórki, gdzie są odpowiedzialne za wykrywanie cząsteczek zewnątrzkomórkowych. Gangliozydy są zlokalizowane głównie w układzie nerwowym.

Jeśli gangliozydy gromadzą się patologicznie w całym ciele, nazywa się to gangliozydozą. Istnieją dwa główne podtypy gangliozydozy w zależności od niedoboru enzymu, które są znane jako GM1 i GM2.

Gangliozydoza GM1 Gangliozydoza GM1 jest chorobą dziedziczoną autosomalnie recesywnie. Dotkniętym rodzinom należy zapewnić poradnictwo genetyczne. Zaburzenie jest spowodowane mutacjami w genie GLB1 kodującym beta-galaktozydazę. Do dziś zidentyfikowano ponad 165 mutacji. Niedobór aktywności enzymatycznej prowadzi do toksycznego gromadzenia się gangliozydów w tkankach organizmu, a zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Zaburzenie ma charakter panetniczny, jednak częstość występowania na całym świecie nie jest znana. Częstość występowania w chwili urodzenia szacuje się na około 1:100 000 do 200 000 żywych urodzeń. Wysoką częstość występowania stwierdzono na Malcie iw Brazylii oraz w populacjach cypryjskich i romskich.

Niedobór hydrolazy lizosomalnej, kwaśnej β-galaktozydazy, powoduje GM1. Rozpoznaje się trzy kliniczne podtypy GM1-gangliozydozy, sklasyfikowane według wieku zachorowania, w następujący sposób:

• Dziecięca (typ 1): W najczęstszej postaci niemowlęcej szorstkie rysy twarzy, hepatosplenomegalia, uogólniona dysplazja szkieletu (dysostosis multiplex), plamki wiśniowo-czerwone oraz opóźnienie/zatrzymanie rozwoju (po którym następuje postępujące pogorszenie neurologiczne) zwykle występują w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia. Zgłaszano przypadki nieimmunologicznego obrzęku płodu. Opisano również zwiększoną częstość występowania plam mongolskich. Obserwuje się szerokie spektrum zmienności w wyglądzie i progresji typowych cech dysmorficznych. Aż 50% niemowląt dotkniętych tą chorobą ma wiśniowo-czerwoną plamkę plamki żółtej.
• Młodzieńcze (typ 2): Postać młodzieńcza charakteryzuje się późniejszym wiekiem zachorowania, mniejszą hepatosplenomegalią (jeśli występuje), mniejszą liczbą wiśniowo-czerwonych plam (jeśli występują), cechami dysmorficznymi lub zmianami szkieletowymi (dysplazja kręgów może być wykryta radiologicznie).
• Dorosły (typ 3): Postać dorosła charakteryzuje się prawidłowym wczesnym rozwojem neurologicznym, ze zmiennym wiekiem objawów klinicznych. Powszechne jest wolno postępujące otępienie z cechami parkinsonizmu i chorobą pozapiramidową. Upośledzenie umysłowe może być początkowo nieobecne lub łagodne, ale postępuje z czasem. Uogólniona dystonia z zaburzeniami mowy i chodu jest najczęściej zgłaszaną wczesną cechą. Zwykle poza skoliozą nie stwierdza się powiększenia wątroby i śledziony, wiśniowo-czerwonych plam, cech dysmorficznych ani zmian szkieletowych (łagodne zmiany kręgów można wykryć na zdjęciu rentgenowskim), ale niski wzrost jest powszechny.

Gangliozydoza GM2 Gangliozydoza GM2 to grupa lizosomalnych zaburzeń spichrzania lipidów spowodowanych mutacjami w co najmniej 1 z 3 genów recesywnych: HEXA, HEXB i GM2A. Normalne produkty wszystkich 3 genów są wymagane do normalnego katabolizmu substratu gangliozydu GM2. Niedobór aktywności tych enzymów prowadzi do gromadzenia się substratu wewnątrz lizosomów neuronów, co prowadzi do śmierci komórki. Produktami 3 genów są odpowiednio podjednostki alfa b-heksozoaminidazy A (Hex A). Hex A jest dimerem i ma strukturę alfa-beta.

β-heksozoaminidaza B (Hex B) jest dimerem łańcuchów beta. Hydrolizuje GM2 i jego obojętną pochodną asialo GA2. Oba prekursory podjednostek uzyskują marker mannozo-6-fosforanu do rozpoznawania przez lizosomy.

Heksozoaminidaza S (Hex S) jest dimerem łańcuchów alfa; jest normalnym składnikiem osocza i rozkłada szeroką gamę glikokoniugatów zawierających reszty N-acetyloheksozoaminylowe połączone wiązaniami β. Przy braku podjednostek beta zwiększona polimeryzacja podjednostek alfa prowadzi do zwiększonego tworzenia Hex S w chorobie Taya-Sachsa.

GM2A jest kofaktorem wymaganym do normalnego funkcjonowania Hex A; jego zakłócenie prowadzi również do zmniejszonej funkcji Hex A.

Klasyfikacja choroby:

Choroba Taya-Sachsa Choroba Taya-Sachsa (znana również jako GM2-gangliozydoza lub niedobór heksozoaminidazy-A) jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym. W swojej najpowszechniejszej odmianie (znanej jako dziecięca choroba Tay-Sachsa) powoduje postępujące pogorszenie zdolności umysłowych i fizycznych, które rozpoczyna się około szóstego miesiąca życia i zwykle kończy się śmiercią w wieku czterech lat. Choroba pojawia się, gdy szkodliwe ilości składników błony komórkowej znanych jako gangliozydy gromadzą się w komórkach nerwowych mózgu, ostatecznie prowadząc do przedwczesnej śmierci komórek. Gangliozyd jest formą sfingolipidu, co sprawia, że ​​Tay-Sachs-Gangliosidosis jest członkiem sfingolipidozy. Nie jest znane lekarstwo ani leczenie.

Choroba Taya-Sachsa jest spowodowana mutacją genetyczną w genie HEXA na (ludzkim) chromosomie 15. Odkryto dużą liczbę mutacji HEXA, a wciąż zgłaszane są nowe. Mutacje te osiągają znaczne częstotliwości w określonych populacjach. Francuscy Kanadyjczycy z południowo-wschodniego Quebecu mają częstotliwość nosicielstwa podobną do obserwowanej u Żydów aszkenazyjskich, ale mają inną mutację. Cajunowie z południowej Luizjany noszą tę samą mutację, którą najczęściej obserwuje się u Żydów aszkenazyjskich. Mutacje HEXA są rzadkie i najczęściej występują w genetycznie izolowanych populacjach. Tay-Sachs może wystąpić w wyniku dziedziczenia dwóch podobnych lub dwóch niepowiązanych mutacji sprawczych w genie HEXA.

Choroba Taya-Sachsa dzieli się na kilka postaci, które różnią się w zależności od wieku wystąpienia objawów neurologicznych.

• Dziecięca choroba Tay-Sachsa: Niemowlęta z chorobą Tay-Sachsa wydają się rozwijać normalnie przez pierwsze sześć miesięcy po urodzeniu. Następnie, gdy neurony stają się rozdęte przez gangliozydy, zaczyna się nieustanne pogorszenie zdolności umysłowych i fizycznych. Dziecko staje się ślepe, głuche, niezdolne do połykania, zanikające i sparaliżowane. Śmierć zwykle następuje przed ukończeniem czwartego roku życia.
• Młodzieńcza choroba Taya-Sachsa: Młodzieńcza choroba Taya-Sachsa występuje rzadziej niż inne formy Taya-Sachsa i zwykle początkowo występuje u dzieci w wieku od dwóch do dziesięciu lat. U osób z chorobą Tay-Sachsa dochodzi do pogorszenia zdolności poznawczych i motorycznych, dyzartrii, dysfagii, ataksji i spastyczności; zazwyczaj umierają w wieku od pięciu do piętnastu lat.
• Choroba Taya-Sachsa o późnym początku: rzadka postać tej choroby, znana jako choroba Tay-Sachsa o początku u dorosłych lub o późnym początku, zwykle ma pierwsze objawy w wieku 30 lub 40 lat. W przeciwieństwie do innych postaci, choroba Taya-Sachsa o późnym początku zwykle nie jest śmiertelna, ponieważ jej skutki mogą się zatrzymać. Często jest błędnie diagnozowany. Charakteryzuje się niestabilnością chodu i postępującym pogorszeniem stanu neurologicznego. Objawy choroby Taya-Sachsa o późnym początku, które zwykle zaczynają się pojawiać w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości, obejmują trudności w mowie i połykaniu, niestabilny chód, spastyczność, pogorszenie funkcji poznawczych i choroby psychiczne, zwłaszcza psychozy podobne do schizofrenii. Osoby z późną postacią choroby Tay-Sachsa często stają się pełnoetatowymi użytkownikami wózków inwalidzkich w wieku dorosłym.

Aż do lat 70. i 80. XX wieku, kiedy poznano genetykę molekularną choroby, młodzieńcze i dorosłe postacie choroby nie zawsze były uznawane za warianty choroby Tay-Sachsa. Postinfantylny Tay-Sachs był często błędnie diagnozowany jako inne zaburzenia neurologiczne.

Choroba Sandhoffa Choroba Sandhoffa jest zaburzeniem spichrzania lipidów charakteryzującym się postępującym pogarszaniem się stanu ośrodkowego układu nerwowego. Objawy kliniczne choroby Sandhoffa są identyczne jak w przypadku choroby Taya-Sachsa. Choroba Sandhoffa jest chorobą genetyczną dziedziczoną autosomalnie recesywnie, spowodowaną nieprawidłowym genem podjednostki beta enzymu heksozoaminidazy B. Ta nieprawidłowość genu powoduje niedobór heksozoaminidazy A i B, co powoduje gromadzenie się tłuszczów (lipidów) zwanych gangliozydami GM2 w neuronach i innych tkankach.

Choroba Sandhoffa, znana również jako choroba Sandhoffa-Jatzkewitza, wariant 0 GM2-gangliozydozy lub niedobór heksozoaminidazy A i B, jest lizosomalnym genetycznym zaburzeniem magazynowania lipidów, spowodowanym wrodzonym niedoborem tworzenia funkcjonalnych beta-heksozoaminidaz A i B. Te enzymy kataboliczne są potrzebne do degradacji składników błony neuronalnej, gangliozyd GM2, jego pochodna GA2, globozyd glikolipidowy w tkankach trzewnych i niektóre oligosacharydy. Nagromadzenie tych metabolitów prowadzi do postępującej destrukcji ośrodkowego układu nerwowego i ostatecznie do śmierci. Rzadkie autosomalne recesywne zaburzenie neurodegeneracyjne jest klinicznie prawie nie do odróżnienia od choroby Tay-Sachsa, innego zaburzenia genetycznego, które zaburza beta-heksozoaminidazy A i S.

Istnieją trzy różne typy choroby Sandhoffa, klasyczny dziecięcy, młodzieńczy i późny początek u dorosłych. Każda postać jest klasyfikowana według nasilenia objawów, a także wieku, w którym pacjent wykazuje te objawy:

• Klasyczna postać dziecięca: Klasyczna postać dziecięca choroby jest klasyfikowana na podstawie rozwoju objawów w wieku od 2 do 9 miesięcy. Jest to najcięższa ze wszystkich postaci i prowadzi do śmierci, zanim pacjent osiągnie wiek trzech lat. Jest to najczęstsza i najcięższa postać choroby Sandoffa. Niemowlęta z tym zaburzeniem zwykle wydają się normalne do wieku od 3 do 6 miesięcy, kiedy to rozwój spowalnia, a mięśnie używane do poruszania się słabną. Niemowlęta dotknięte chorobą tracą zdolności motoryczne, takie jak przewracanie się, siadanie i raczkowanie. W miarę postępu choroby u niemowląt rozwijają się drgawki, utrata wzroku i słuchu, upośledzenie umysłowe i paraliż. Charakterystyczna dla tego zaburzenia jest nieprawidłowość oka zwana wiśniowo-czerwoną plamką, którą można zidentyfikować podczas badania okulistycznego. Niektóre niemowlęta z chorobą Sandhoffa mogą również mieć powiększone narządy (organomegalie) lub nieprawidłowości kostne. Dzieci z ciężką postacią tego zaburzenia zwykle dożywają tylko wczesnego dzieciństwa.
• Postać młodzieńcza: Objawy młodzieńczej postaci choroby pojawiają się w wieku od 3 do 10 lat i chociaż dziecko zwykle umiera do 15 roku życia, możliwe jest, że będzie żyło dłużej, jeśli będzie pod stałą opieką.
• Postać o początku w wieku dorosłym: Postać choroby o początku w wieku dorosłym jest klasyfikowana według występowania u osób starszych i ma wpływ na funkcje motoryczne tych osób i nie wiadomo jeszcze, czy choroba Sandhoffa spowoduje skrócenie długości życia tych osób .

Zarówno młodzieńcza, jak i dorosła postać choroby Sandhoffa są bardzo rzadkie. Oznaki i objawy mogą rozpocząć się w dzieciństwie, okresie dojrzewania lub w wieku dorosłym i są zwykle łagodniejsze niż te obserwowane w przypadku dziecięcej postaci choroby Sandhoffa. Podobnie jak w przypadku postaci dziecięcej, wpływa to na zdolności umysłowe i koordynację. Charakterystyczne cechy to osłabienie mięśni, utrata koordynacji mięśni (ataksja) i inne problemy z poruszaniem się, problemy z mową i choroby psychiczne. Te oznaki i objawy różnią się znacznie u osób z późnymi postaciami choroby Sandhoffa.

Objawy choroby Sandhoffa są klinicznie niemożliwe do określenia na podstawie choroby Taya-Sachsa. Klasyczna dziecięca postać choroby ma najcięższe objawy i jest niezwykle trudna do zdiagnozowania w tak młodym wieku. Pierwsze oznaki objawów pojawiają się przed ukończeniem 6. miesiąca życia, a rodzice zauważają, kiedy dziecko zaczyna odbiegać w swoim rozwoju. Jeśli dzieci miały zdolność samodzielnego siadania lub raczkowania, utracą tę umiejętność. Jest to spowodowane powolnym niszczeniem mięśni ciała dziecka w wyniku gromadzenia się gangliozydów GM2. Ponieważ organizm nie jest w stanie wytworzyć potrzebnych enzymów w ośrodkowym układzie nerwowym, nie jest w stanie przyłączyć się do tych gangliozydów, aby je rozbić i uczynić nietoksycznymi. Wraz z tym nagromadzeniem zaczyna pojawiać się kilka objawów, takich jak osłabienie mięśni/motoryczne, ostra reakcja na głośne dźwięki, ślepota, głuchota, niezdolność do reagowania na środki pobudzające, problemy z oddychaniem i infekcje, upośledzenie umysłowe, drgawki, wiśniowe plamy na siatkówki, powiększoną wątrobę i śledzionę (hepatosplenomegalia), zapalenie płuc lub zapalenie oskrzeli i płuc.

Pozostałe dwie postacie choroby Sandhoffa mają podobne objawy, ale w mniejszym stopniu. Dorosłe i młodzieńcze postacie choroby Sandhoffa są rzadsze niż postać dziecięca. W takich przypadkach ofiary cierpią na upośledzenie funkcji poznawczych (opóźnienie) i utratę koordynacji mięśniowej, co upośledza i ostatecznie niszczy ich zdolność chodzenia; rozwijają się również charakterystyczne czerwone plamy na siatkówce. Dorosła postać choroby jest jednak czasami łagodniejsza i może prowadzić jedynie do osłabienia mięśni, które upośledza chodzenie lub zdolność wstawania z łóżka.

Nowe metody, takie jak spektrometria mas, dają duże szanse na scharakteryzowanie specyficznych przemian metabolicznych we krwi pacjentów dotkniętych chorobą, co pozwala w przyszłości na wcześniejsze rozpoznanie choroby z większą czułością i swoistością.

Dlatego celem badania jest walidacja tego nowego markera biochemicznego z krwi pacjentów dotkniętych chorobą, pomagając innym pacjentom we wczesnej diagnozie, a tym samym z wcześniejszym leczeniem.