Biomarcador de Gangliosidosis: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidosis:

Los gangliósidos son compuestos complejos que consisten en un glicoesfingolípido y un ácido siálico y se encuentran en la superficie celular donde son responsables de detectar moléculas extracelulares. Los gangliósidos se encuentran principalmente en el sistema nervioso.

Si los gangliósidos se acumulan patológicamente en todo el cuerpo, esto se conoce como Gangliosidosis. Hay dos subtipos principales de gangliosidosis según la enzima deficiente, que se conocen como GM1 y GM2.

GM1-Gangliosidosis GM1-Gangliosidosis es una enfermedad autosómica recesiva. Se debe brindar asesoramiento genético a las familias afectadas. El trastorno es causado por mutaciones en el gen GLB1 que codifica la beta-galactosidasa. Hasta el día de hoy, se han identificado más de 165 mutaciones. La actividad enzimática deficiente conduce a la acumulación tóxica de gangliósidos en los tejidos corporales, y particularmente en el sistema nervioso central (SNC).

El trastorno es panétnico, sin embargo, se desconoce la prevalencia mundial. Se estima que la prevalencia al nacer es de aproximadamente 1:100.000 a 200.000 nacidos vivos. Se ha encontrado una alta prevalencia en Malta y Brasil, y en las poblaciones chipriota y romaní.

La deficiencia de la hidrolasa lisosomal, β-galactosidasa ácida, causa GM1. Se reconocen tres subtipos clínicos de GM1-Gangliosidosis, clasificados por edad de inicio, de la siguiente manera:

• Infantil (tipo 1): en la forma infantil más común, los rasgos faciales toscos, hepatoesplenomegalia, displasia esquelética generalizada (disostosis múltiple), manchas maculares de color rojo cereza y retraso/detención del desarrollo (seguido de deterioro neurológico progresivo) generalmente ocurren dentro de los primeros 6 meses de vida. Se ha informado hidropesía fetal no inmune. También se ha descrito una mayor incidencia de manchas mongólicas. Se observa un amplio espectro de variabilidad en la aparición y progresión de los rasgos dismórficos típicos. Hasta el 50% de los bebés afectados tienen una mancha macular de color rojo cereza.
• Juvenil (tipo 2): la forma juvenil se caracteriza por una edad de aparición más tardía, menos hepatoesplenomegalia (si la hay), menos manchas rojo cereza (si las hay), rasgos dismórficos o cambios esqueléticos (la displasia vertebral puede detectarse radiográficamente).
• Adulto (tipo 3): la forma adulta se caracteriza por un desarrollo neurológico temprano normal, con una edad variable de presentación clínica. Es común la demencia de progresión lenta con características parkinsonianas y enfermedad extrapiramidal. El deterioro intelectual puede estar inicialmente ausente o ser leve, pero progresa con el tiempo. La distonía generalizada con alteraciones del habla y de la marcha es la característica temprana informada con mayor frecuencia. Por lo general, no hay hepatoesplenomegalia, manchas rojo cereza, características dismórficas o cambios esqueléticos aparte de la escoliosis (los cambios vertebrales leves pueden revelarse con la radiografía), pero la baja estatura es común.

GM2-Gangliosidosis Las GM2-Gangliosidosis son un grupo de trastornos de almacenamiento de lípidos lisosomales causados ​​por mutaciones en al menos 1 de 3 genes recesivos: HEXA, HEXB y GM2A. Se requieren productos normales de los 3 genes para el catabolismo normal del sustrato del gangliósido GM2. La actividad deficiente de estas enzimas conduce a la acumulación del sustrato dentro de los lisosomas neuronales, lo que lleva a la muerte celular. Los productos de los 3 genes son, respectivamente, las subunidades alfa de la b-hexosaminidasa A (Hex A). Hex A es un dímero y tiene la estructura alfa-beta.

La β-hexosaminidasa B (Hex B) es un dímero de cadenas beta. Hidroliza GM2 y su derivado asialo neutro GA2. Ambos precursores de subunidades adquieren el marcador de manosa 6-fosfato para ser reconocidos por los lisosomas.

La hexosaminidasa S (Hex S) es un dímero de cadenas alfa; es un constituyente normal del plasma y degrada una amplia gama de glicoconjugados que contienen residuos de N-acetilhexosaminilo con enlace β. Con la falta de subunidades beta, el aumento de la polimerización de las subunidades alfa conduce a la formación aumentada de Hex S en la enfermedad de Tay - Sachs.

GM2A es un cofactor requerido para la función normal de Hex A; su interrupción también conduce a una función reducida de Hex A.

Clasificación de la enfermedad:

Enfermedad de Tay-Sachs La enfermedad de Tay-Sachs (también conocida como GM2-Gangliosidosis o deficiencia de hexosaminidasa-A) es un trastorno genético autosómico recesivo. En su variante más común (conocida como enfermedad de Tay-Sachs infantil), provoca un deterioro progresivo de las capacidades mentales y físicas que comienza alrededor de los seis meses de edad y suele provocar la muerte a los cuatro años. La enfermedad ocurre cuando cantidades dañinas de componentes de la membrana celular conocidos como gangliósidos se acumulan en las células nerviosas del cerebro, lo que finalmente conduce a la muerte prematura de las células. Un gangliósido es una forma de esfingolípido, lo que hace que la gangliosidosis de Tay-Sachs sea un miembro de la esfingolipidosis. No hay cura o tratamiento conocido.

La enfermedad de Tay-Sachs es causada por una mutación genética en el gen HEXA en el cromosoma 15 (humano). Se ha descubierto una gran cantidad de mutaciones HEXA, y aún se informan nuevas. Estas mutaciones alcanzan frecuencias significativas en poblaciones específicas. Los canadienses franceses del sureste de Quebec tienen una frecuencia de portadores similar a la que se observa en los judíos asquenazíes, pero portan una mutación diferente. Los cajún del sur de Luisiana portan la misma mutación que se observa con mayor frecuencia en los judíos asquenazíes. Las mutaciones HEXA son raras y se ven más en poblaciones genéticamente aisladas. Tay-Sachs puede ocurrir a partir de la herencia de dos mutaciones causales similares o no relacionadas en el gen HEXA.

La enfermedad de Tay-Sachs se clasifica en varias formas, que se diferencian según la edad de aparición de los síntomas neurológicos.

• Enfermedad de Tay-Sachs infantil: los bebés con enfermedad de Tay-Sachs parecen desarrollarse normalmente durante los primeros seis meses después del nacimiento. Luego, a medida que las neuronas se distienden con los gangliósidos, comienza un implacable deterioro de las capacidades mentales y físicas. El niño se vuelve ciego, sordo, incapaz de tragar, atrofiado y paralítico. La muerte generalmente ocurre antes de los cuatro años.
• Enfermedad de Tay-Sachs juvenil: la enfermedad de Tay-Sachs juvenil es más rara que otras formas de Tay-Sachs y, por lo general, se observa inicialmente en niños de entre dos y diez años. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs desarrollan deterioro cognitivo y de habilidades motoras, disartria, disfagia, ataxia y espasticidad; por lo general mueren entre los cinco y los quince años.
• Enfermedad de Tay-Sachs del adulto/de inicio tardío: una forma rara de esta enfermedad, conocida como enfermedad de Tay-Sachs de inicio en el adulto o de inicio tardío, suele tener sus primeros síntomas entre los 30 y los 40 años. A diferencia de las otras formas, la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío generalmente no es fatal ya que los efectos pueden dejar de progresar. Con frecuencia es mal diagnosticado. Se caracteriza por inestabilidad en la marcha y deterioro neurológico progresivo. Los síntomas de la enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío, que generalmente comienzan a verse en la adolescencia o en la edad adulta temprana, incluyen dificultades para hablar y tragar, inestabilidad en la marcha, espasticidad, deterioro cognitivo y enfermedad psiquiátrica, particularmente una psicosis similar a la esquizofrenia. Las personas con enfermedad de Tay-Sachs de inicio tardío con frecuencia se convierten en usuarios de sillas de ruedas a tiempo completo en la edad adulta.

Hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se conoció la genética molecular de la enfermedad, las formas juvenil y adulta de la enfermedad no siempre se reconocían como variantes de la enfermedad de Tay-Sachs. El Tay-Sachs posinfantil a menudo se diagnosticaba erróneamente como otros trastornos neurológicos.

Enfermedad de Sandhoff La enfermedad de Sandhoff es un trastorno de almacenamiento de lípidos caracterizado por un deterioro progresivo del sistema nervioso central. Los síntomas clínicos de la enfermedad de Sandhoff son idénticos a los de la enfermedad de Tay-Sachs. La enfermedad de Sandhoff es un trastorno genético autosómico recesivo causado por un gen anormal para la subunidad beta de la enzima hexosaminidasa B. Esta anomalía genética da como resultado una deficiencia de hexosaminidasa A y B que da como resultado la acumulación de grasas (lípidos) llamadas gangliósidos GM2 en las neuronas y otros tejidos.

La enfermedad de Sandhoff, también conocida como enfermedad de Sandhoff-Jatzkewitz, variante 0 de GM2-Gangliosidosis o deficiencia de hexosaminidasa A y B, es un trastorno de almacenamiento de lípidos genético lisosomal causado por la deficiencia heredada para crear beta-hexosaminidasas A y B funcionales. Estas enzimas catabólicas son necesarios para degradar los componentes de la membrana neuronal, el gangliósido GM2, su derivado GA2, el glicolípido globosido en los tejidos viscerales y algunos oligosacáridos. La acumulación de estos metabolitos conduce a una destrucción progresiva del sistema nervioso central y finalmente a la muerte. El raro trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo es clínicamente casi indistinguible de la enfermedad de Tay-Sachs, otro trastorno genético que altera las beta-hexosaminidasas A y S.

Hay tres tipos diferentes de enfermedad de Sandhoff, clásica infantil, juvenil y adulta de inicio tardío. Cada forma se clasifica según la gravedad de los síntomas así como la edad en la que el paciente presenta estos síntomas:

• Forma infantil clásica: La forma infantil clásica de la enfermedad se clasifica por el desarrollo de síntomas entre los 2 meses y los 9 meses de edad. Es la más grave de todas las formas y conducirá a la muerte antes de que el paciente alcance la edad de tres años. Esta es la forma más común y grave de la enfermedad de Sandoff. Los bebés con este trastorno generalmente parecen normales hasta la edad de 3 a 6 meses, cuando el desarrollo se vuelve más lento y los músculos que se usan para el movimiento se debilitan. Los bebés afectados pierden habilidades motoras como darse la vuelta, sentarse y gatear. A medida que avanza la enfermedad, los bebés desarrollan convulsiones, pérdida de la visión y la audición, retraso mental y parálisis. Una anomalía ocular llamada mancha rojo cereza, que se puede identificar con un examen ocular, es característica de este trastorno. Algunos bebés con la enfermedad de Sandhoff también pueden tener órganos agrandados (organomegalia) o anomalías óseas. Los niños con la forma grave de este trastorno suelen vivir solo hasta la primera infancia.
• Forma juvenil: la forma juvenil de la enfermedad muestra síntomas que comienzan a los 3 años y van hasta los 10 años y, aunque el niño generalmente muere antes de los 15 años, es posible que viva más tiempo si está bajo cuidado constante.
• Forma de inicio en adultos: La forma de inicio en adultos de la enfermedad se clasifica por su aparición en personas mayores y tiene un efecto sobre la función motora de estas personas y aún no se sabe si la enfermedad de Sandhoff hará que estas personas tengan una disminución en su esperanza de vida. .

Las formas de inicio juvenil y adulto de la enfermedad de Sandhoff son muy raras. Los signos y síntomas pueden comenzar en la niñez, la adolescencia o la edad adulta y, por lo general, son más leves que los que se observan con la forma infantil de la enfermedad de Sandhoff. Al igual que en la forma infantil, las habilidades mentales y la coordinación se ven afectadas. Los rasgos característicos incluyen debilidad muscular, pérdida de coordinación muscular (ataxia) y otros problemas con el movimiento, problemas del habla y enfermedades mentales. Estos signos y síntomas varían ampliamente entre las personas con formas de aparición tardía de la enfermedad de Sandhoff.

Los síntomas de la enfermedad de Sandhoff son clínicamente indeterminables de la enfermedad de Tay-Sachs. La forma infantil clásica de la enfermedad tiene los síntomas más graves y es increíblemente difícil de diagnosticar a esta edad tan temprana. Los primeros signos de síntomas comienzan antes de los 6 meses de edad y los padres lo notan cuando el niño comienza a desviarse en su desarrollo. Si los niños tenían la capacidad de sentarse solos o gatear, perderán esta capacidad. Esto es causado por un deterioro lento de los músculos del cuerpo del niño debido a la acumulación de gangliósidos GM2. Dado que el cuerpo no puede crear las enzimas que necesita dentro del sistema nervioso central, no puede unirse a estos gangliósidos para descomponerlos y hacerlos no tóxicos. Con esta acumulación comienzan a aparecer varios síntomas como debilidad muscular/motora, reacción aguda a ruidos fuertes, ceguera, sordera, incapacidad para reaccionar a estimulantes, problemas respiratorios e infecciones, retraso mental, convulsiones, manchas rojo cereza en la retina, hígado y bazo agrandados (hepatoesplenomegalia), neumonía o bronconeumonía.

Las otras dos formas de la enfermedad de Sandhoff tienen síntomas similares pero en menor medida. Las formas adulta y juvenil de la enfermedad de Sandhoff son más raras que la forma infantil. En estos casos, las víctimas sufren un deterioro cognitivo (retraso) y una pérdida de coordinación muscular que afecta y eventualmente destruye su capacidad para caminar; también se desarrollan las características manchas rojas en la retina. La forma adulta de la enfermedad, sin embargo, a veces es más leve y solo puede provocar debilidad muscular que impide caminar o la capacidad de levantarse de la cama.

Los nuevos métodos, como la espectrometría de masas, brindan una buena oportunidad para caracterizar alteraciones metabólicas específicas en la sangre de los pacientes afectados que permitan diagnosticar en el futuro la enfermedad antes, con una mayor sensibilidad y especificidad.

Por lo tanto, el objetivo del estudio es validar este nuevo marcador bioquímico de la sangre de los pacientes afectados que ayude a beneficiar a otros pacientes con un diagnóstico temprano y, por lo tanto, con un tratamiento más temprano.