강글리오시드증에 대한 바이오마커: BioGM1/BioGM2(BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

강글리오시드증:

강글리오사이드는 글리코스핑고지질과 시알산으로 구성된 복합 화합물이며 세포외 분자 감지를 담당하는 세포 표면에 위치합니다. 강글리오사이드는 주로 신경계에 위치합니다.

강글리오사이드가 병리학적으로 몸 전체에 축적되면 이것은 강글리오사이드증으로 알려져 있습니다. 결핍된 효소에 따라 GM1 및 GM2로 알려진 두 가지 주요 하위 유형의 강글리오시드증이 있습니다.

GM1-강글리오시드증 GM1-강글리오시드증은 상염색체 열성 질환입니다. 영향을 받은 가족에게 유전 상담을 제공해야 합니다. 이 장애는 베타-갈락토시다제를 암호화하는 GLB1 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 현재까지 165개 이상의 돌연변이가 확인되었습니다. 효소 활동이 부족하면 신체 조직, 특히 중추신경계(CNS)에 강글리오사이드가 독성으로 축적됩니다.

이 장애는 범민족적이지만 전 세계적 유병률은 알려져 있지 않습니다. 출생 시 유병률은 약 1:100,000에서 200,000명의 출생으로 추정됩니다. 몰타와 브라질, 키프로스 및 로마 인구에서 높은 유병률이 발견되었습니다.

lysosomal hydrolase, acid β-galactosidase의 결핍은 GM1을 유발합니다. GM1-Gangliosidosis의 세 가지 임상 하위 유형이 인식되며 발병 연령에 따라 다음과 같이 분류됩니다.

• 영아(유형 1): 가장 흔한 영아 형태에서 거친 안면 특징, 간-비장비대, 전신 골격 이형성증(다발성 이형성증), 황반 체리색 반점, 발달 지연/정지(후에 진행성 신경학적 악화)가 일반적으로 다음에서 발생합니다. 인생의 첫 6개월. 비면역 수종 태아가 보고되었습니다. 몽골 반점의 발생률 증가도 설명되었습니다. 전형적인 이형 특징의 출현과 진행에서 광범위한 가변성이 관찰됩니다. 영향을 받은 영아의 50% 정도가 황반 체리색 반점을 가지고 있습니다.
• 유년기(유형 2): 유년기 형태는 발병 연령이 늦고, 간비종대가 적고(있는 경우), 체리색 반점(있는 경우)이 적고, 이형적 특징 또는 골격 변화(척추 이형성증이 방사선학적으로 감지될 수 있음)가 특징입니다.
• 성인(유형 3): 성인 형태는 정상적인 초기 신경학적 발달을 특징으로 하며, 다양한 연령의 임상 양상을 보입니다. 파킨슨병 특징과 추체외로 질환을 동반한 천천히 진행하는 치매가 일반적입니다. 지적 장애는 처음에는 없거나 경미할 수 있지만 시간이 지남에 따라 진행됩니다. 언어 및 보행 장애를 동반한 전신 근긴장 이상은 가장 자주 보고되는 초기 특징입니다. 일반적으로 척추측만증 외에는 간비종대, 체리색 반점, 이형적 특징 또는 골격 변화가 나타나지 않지만(경미한 척추 변화는 방사선 촬영으로 나타날 수 있음) 저신장이 일반적입니다.

GM2-강글리오시드증 GM2-강글리오시드증은 3개의 열성 유전자(HEXA, HEXB 및 GM2A) 중 적어도 하나의 돌연변이로 인해 발생하는 리소좀 지질 축적 장애 그룹입니다. GM2 강글리오시드 기질의 정상적인 이화작용에는 3개 유전자 모두의 정상적인 산물이 필요합니다. 이러한 효소의 활성이 부족하면 뉴런 리소좀 내부에 기질이 축적되어 세포 사멸을 초래합니다. 3개 유전자의 산물은 각각 b-헥소사미니다아제 A(Hex A)의 알파 소단위체입니다. Hex A는 이합체이며 알파-베타 구조를 가지고 있습니다.

β-Hexosaminidase B(Hex B)는 베타 사슬의 이합체입니다. 그것은 GM2와 그 중성 아시알로 유도체 GA2를 가수분해합니다. 두 서브유닛 전구체는 리소좀에 의한 인식을 위해 만노스 6-포스페이트 마커를 획득합니다.

Hexosaminidase S(Hex S)는 알파 사슬의 이합체입니다. 그것은 혈장의 정상적인 구성 요소이며 β-연결된 N-아세틸헥소사미닐 잔기를 포함하는 광범위한 당접합체를 분해합니다. 베타 소단위체의 부족으로 알파 소단위체의 중합 증가는 테이-삭스병에서 Hex S의 형성을 증가시킵니다.

GM2A는 Hex A의 정상적인 기능에 필요한 보조 인자입니다. 그것의 붕괴는 마찬가지로 Hex A의 기능을 감소시킵니다.

질병 분류:

테이삭스병 테이삭스병(GM2-강글리오시드증 또는 헥소사미니다아제-A 결핍증이라고도 함)은 상염색체 열성 유전 질환입니다. 가장 일반적인 변종(유아 테이삭스병으로 알려짐)은 생후 약 6개월에 시작하여 일반적으로 4세에 사망하는 정신적 및 신체적 능력의 점진적인 저하를 유발합니다. 이 질병은 강글리오사이드로 알려진 유해한 양의 세포막 성분이 뇌 신경 세포에 축적되어 결국 세포의 조기 사망으로 이어질 때 발생합니다. 강글리오사이드는 테이-삭스-강글리오시드증을 스핑고지질증의 구성원으로 만드는 스핑고지질의 한 형태입니다. 알려진 치료법이나 치료법은 없습니다.

테이삭스병은 (인간) 15번 염색체에 있는 HEXA 유전자의 유전적 돌연변이로 인해 발생합니다. 많은 수의 HEXA 돌연변이가 발견되었으며, 새로운 돌연변이가 여전히 보고되고 있습니다. 이러한 돌연변이는 특정 집단에서 상당한 빈도에 도달합니다. 퀘벡 남동부의 프랑스계 캐나다인은 Ashkenazi 유대인에서 볼 수 있는 것과 유사한 캐리어 주파수를 가지고 있지만 다른 돌연변이를 가지고 있습니다. 남부 루이지애나의 케이준은 아슈케나지 유대인에게서 가장 흔히 볼 수 있는 것과 동일한 돌연변이를 가지고 있습니다. HEXA 돌연변이는 드물고 유 전적으로 격리된 집단에서 가장 많이 나타납니다. Tay-Sachs는 HEXA 유전자에서 2개의 유사한 또는 2개의 관련되지 않은 원인 돌연변이의 유전으로 발생할 수 있습니다.

테이삭스병은 몇 가지 형태로 분류되며 신경학적 증상의 발병 연령에 따라 구분됩니다.

• 영아 테이삭스병: 테이삭스병이 있는 영아는 출생 후 처음 6개월 동안 정상적으로 발달하는 것으로 보입니다. 그런 다음 신경세포가 강글리오사이드로 팽창되면서 정신 및 신체 능력의 끊임없는 저하가 시작됩니다. 아이는 눈이 멀고, 귀가 들리지 않고, 삼킬 수 없고, 위축되고, 마비됩니다. 사망은 보통 4세 이전에 발생합니다.
• 연소형 테이삭스병: 연소형 테이삭스병은 다른 유형의 테이삭스병보다 드물며 일반적으로 2세에서 10세 사이의 어린이에게 처음 나타납니다. 테이삭스병 환자는 인지 및 운동 기능 저하, 구음장애, 삼킴곤란, 운동실조 및 경직이 발생합니다. 그들은 일반적으로 5세에서 15세 사이에 사망합니다.
• 성인/후기 발병 테이삭스병: 성인 발병 또는 후기 발병 테이삭스병으로 알려진 이 질병의 드문 형태는 일반적으로 30대 또는 40대에 첫 증상이 나타납니다. 다른 형태와 달리 후발성 테이삭스병은 효과가 더 이상 진행되지 않을 수 있으므로 일반적으로 치명적이지 않습니다. 잘못 진단하는 경우가 많습니다. 불안정한 보행과 진행성 신경학적 악화가 특징입니다. 일반적으로 청소년기 또는 성인 초기에 나타나기 시작하는 후기 발병 테이삭스병의 증상에는 말하기 및 삼키기 어려움, 불안정한 보행, 경직, 인지 저하 및 정신 질환, 특히 정신분열증과 같은 정신병이 포함됩니다. 늦게 발병하는 테이삭스병 환자는 종종 성인이 되어 풀타임 휠체어 사용자가 됩니다.

이 질병의 분자 유전학이 알려지기 시작한 1970년대와 1980년대까지 이 질병의 청소년 및 성인 형태가 항상 테이삭스병의 변종으로 인식되지는 않았습니다. 영아기 이후의 테이삭스는 종종 다른 신경학적 장애로 오진되었습니다.

샌드호프병 샌드호프병은 중추 신경계의 진행성 악화를 특징으로 하는 지질 저장 장애입니다. 샌드호프병의 임상 증상은 테이삭스병과 동일합니다. 샌드호프병은 헥소사미니다제 B 효소의 베타 소단위에 대한 비정상 유전자에 의해 발생하는 상염색체 열성 유전 질환입니다. 이 유전자 이상으로 인해 헥소사미니다아제 A 및 B 결핍이 발생하여 뉴런 및 기타 조직에 GM2 강글리오사이드라고 하는 지방(지질)이 축적됩니다.

GM2-강글리오시드증 또는 헥소사미니다제 A 및 B 결핍증의 변형 0인 샌드호프-자츠케비츠병으로도 알려진 샌드호프병은 기능적 베타-헥소사미니다제 A 및 B를 생성하는 유전적 결핍으로 인해 발생하는 리소좀 유전, 지질 저장 장애입니다. 이러한 이화 효소 신경 세포막 성분, 강글리오사이드 GM2, 그 파생물인 GA2, 내장 조직의 당지질 글로보사이드 및 일부 올리고당을 분해하는 데 필요합니다. 이러한 대사 산물의 축적은 중추 신경계의 점진적인 파괴로 이어지고 결국에는 사망에 이릅니다. 드문 상염색체 열성 신경변성 장애는 임상적으로 베타-헥소사미니다제 A 및 S를 방해하는 또 다른 유전 질환인 테이-삭스병과 거의 구별할 수 없습니다.

샌드호프병에는 전형적인 영아, 청소년 및 성인 후기 발병의 세 가지 다른 유형이 있습니다. 각 형태는 증상의 중증도와 환자가 이러한 증상을 보이는 연령에 따라 분류됩니다.

• 전형적인 영아 형태: 질환의 전형적인 영아 형태는 생후 2개월에서 9개월 사이의 어느 곳에서나 증상의 발달에 따라 분류됩니다. 이것은 모든 형태 중에서 가장 심각하며 환자가 3세가 되기 전에 사망하게 됩니다. 이것은 샌도프병의 가장 흔하고 심각한 형태입니다. 이 장애가 있는 영아는 일반적으로 발달이 느려지고 움직임에 사용되는 근육이 약해지는 3~6개월까지 정상으로 보입니다. 영향을 받은 영아는 뒤집기, 앉기, 기어가기와 같은 운동 능력을 잃습니다. 질병이 진행됨에 따라 영아는 발작, 시력 및 청력 상실, 정신 지체 및 마비가 발생합니다. 눈 검사로 식별할 수 있는 체리 레드 스팟이라고 하는 눈 이상이 이 장애의 특징입니다. 샌드호프병이 있는 일부 영아는 또한 장기 비대(또는 거대세포) 또는 뼈 이상이 있을 수 있습니다. 중증 형태의 이 장애가 있는 소아는 대개 유아기까지만 삽니다.
• 유년기형: 유년기형은 3세부터 10세까지 증상을 보이며 보통 15세가 되면 사망하지만 지속적인 관리를 받으면 더 오래 살 수 있습니다.
• 성인 발병 형태: 질병의 성인 발병 형태는 노인의 발생에 따라 분류되며 이러한 개인의 운동 기능에 영향을 미치며 샌드호프병으로 인해 이들 개인의 수명이 단축되는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. .

소아 및 성인 발병 형태의 샌드호프병은 매우 드뭅니다. 징후와 증상은 아동기, 청소년기 또는 성인기에 시작될 수 있으며 일반적으로 유아기 형태의 샌드호프병에서 보이는 것보다 경미합니다. 영아기 형태와 마찬가지로 정신 능력과 조정 능력이 영향을 받습니다. 특징적인 특징으로는 근쇠약, 근육 협응 상실(운동 실조) 및 기타 운동 문제, 언어 문제 및 정신 질환이 있습니다. 이러한 징후와 증상은 후기 발병 형태의 샌드호프병 환자들 사이에서 매우 다양합니다.

샌드호프병 증상은 테이-삭스병과 임상적으로 구분할 수 없습니다. 이 질병의 고전적인 영아 형태는 가장 심각한 증상을 나타내며 이 어린 나이에 진단하기가 매우 어렵습니다. 증상의 첫 징후는 생후 6개월 이전에 시작되며 아이가 발달 과정에서 탈선하기 시작할 때 부모의 통지가 시작됩니다. 아이들이 스스로 앉거나 기는 능력이 있었다면 이 능력을 잃게 될 것입니다. 이것은 GM2 강글리오사이드의 축적으로 인한 어린이 신체 근육의 느린 악화로 인해 발생합니다. 신체는 중추 신경계 내에서 필요한 효소를 생성할 수 없기 때문에 이러한 강글리오시드에 부착하여 분해하여 무독성으로 만들 수 없습니다. 이러한 축적으로 인해 근육/운동 약화, 시끄러운 소음에 대한 예리한 반응, 실명, 난청, 각성제에 대한 반응 불능, 호흡기 문제 및 감염, 정신 지체, 발작, 체리 붉은 반점과 같은 몇 가지 증상이 나타나기 시작합니다. 망막, 확대된 간 및 비장(간비장비대), 폐렴 또는 기관지폐렴.

샌드호프병의 다른 두 가지 형태는 증상이 비슷하지만 그 정도는 적습니다. 성인 및 청소년 형태의 샌드호프병은 영아 형태보다 더 드뭅니다. 이러한 경우 피해자는 인지 장애(지체)와 보행 능력을 손상시키고 결국 파괴하는 근육 협응 상실을 겪습니다. 망막의 특징적인 붉은 반점도 발생합니다. 그러나 성인 형태의 질병은 때때로 더 경미하며 걷기 또는 침대에서 일어나는 능력을 손상시키는 근육 약화로 이어질 수 있습니다.

질량 분석과 같은 새로운 방법은 영향을 받은 환자의 혈액에서 특정 대사 변화를 특성화할 수 있는 좋은 기회를 제공하여 향후 더 높은 민감도와 특이성으로 질병을 더 일찍 진단할 수 있게 합니다.

따라서 영향을 받은 환자의 혈액에서 이 새로운 생화학적 마커를 검증하여 조기 진단을 통해 다른 환자에게 도움이 되고 조기 치료를 받는 것이 이 연구의 목표입니다.