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Gangliosidose:

Os gangliosídeos são compostos complexos constituídos por um glicoesfingolipídio e um ácido siálico e estão localizados na superfície celular onde são responsáveis ​​pela detecção de moléculas extracelulares. Os gangliosídeos estão localizados principalmente no sistema nervoso.

Se os gangliosídeos se acumularem patologicamente em todo o corpo, isso é conhecido como gangliosidose. Existem dois subtipos principais de Gangliosidose dependendo da enzima deficiente, que são conhecidos como GM1 e GM2.

GM1-Gangliosidose GM1-Gangliosidose é uma doença autossômica recessiva. O aconselhamento genético deve ser fornecido às famílias afetadas. A doença é causada por mutações no gene GLB1 que codifica a beta-galactosidase. Até hoje, mais de 165 mutações foram identificadas. A atividade enzimática deficiente leva ao acúmulo tóxico de gangliosídeos nos tecidos do corpo e, particularmente, no sistema nervoso central (SNC).

A doença é pan-étnica, porém a prevalência mundial não é conhecida. A prevalência ao nascer é estimada em aproximadamente 1:100.000 a 200.000 nascidos vivos. Alta prevalência foi encontrada em Malta e no Brasil, e nas populações cipriota e cigana.

A deficiência da hidrolase lisossômica, β-galactosidase ácida, causa o GM1. Três subtipos clínicos de GM1-Gangliosidose são reconhecidos, classificados pela idade de início, como segue:

• Infantil (tipo 1): Na forma infantil mais comum, características faciais grosseiras, hepatoesplenomegalia, displasia esquelética generalizada (disostose múltipla), manchas vermelho-cereja maculares e atraso/parada do desenvolvimento (seguido de deterioração neurológica progressiva) geralmente ocorrem dentro de os primeiros 6 meses de vida. Hidropisia fetal não imune foi relatada. Um aumento da incidência de manchas da Mongólia também foi descrito. Um amplo espectro de variabilidade é observado no aparecimento e progressão das características dismórficas típicas. Até 50% das crianças afetadas têm uma mancha vermelho-cereja macular.
• Juvenil (tipo 2): A forma juvenil é caracterizada por uma idade de início mais tardia, menos hepatoesplenomegalia (se houver), menos manchas vermelho-cereja (se houver), características dismórficas ou alterações esqueléticas (displasia vertebral pode ser detectada radiograficamente).
• Adulto (tipo 3): A forma adulta caracteriza-se por desenvolvimento neurológico precoce normal, com idade variável de apresentação clínica. Demência de progressão lenta com características parkinsonianas e doença extrapiramidal é comum. O comprometimento intelectual pode estar inicialmente ausente ou leve, mas progride com o tempo. A distonia generalizada com distúrbios da fala e da marcha é a característica precoce relatada com mais frequência. Normalmente, não há hepatoesplenomegalia, manchas vermelho-cereja, características dismórficas ou alterações esqueléticas além da escoliose (alterações vertebrais leves podem ser reveladas com radiografia), mas a baixa estatura é comum.

GM2-Gangliosidose A GM2-Gangliosidose é um grupo de distúrbios de armazenamento de lipídios lisossômicos causados ​​por mutações em pelo menos 1 de 3 genes recessivos: HEXA, HEXB e GM2A. Produtos normais de todos os 3 genes são necessários para o catabolismo normal do substrato do gangliosídeo GM2. A atividade deficiente dessas enzimas leva ao acúmulo do substrato no interior dos lisossomos neuronais, levando à morte celular. Os produtos dos 3 genes são, respectivamente, as subunidades alfa da b-hexosaminidase A (Hex A). Hex A é um dímero e tem a estrutura alfa-beta.

A β-hexosaminidase B (Hex B) é um dímero de cadeias beta. Ele hidrolisa o GM2 e seu derivado asialo neutro GA2. Ambos os precursores de subunidades adquirem o marcador de manose 6-fosfato para reconhecimento pelos lisossomos.

Hexosaminidase S (Hex S) é um dímero de cadeias alfa; é um constituinte normal do plasma e degrada uma ampla gama de glicoconjugados contendo resíduos N-acetil-hexosaminil β-ligados. Com a falta de subunidades beta, a polimerização aumentada de subunidades alfa leva ao aumento da formação de Hex S na doença de Tay-Sachs.

GM2A é um cofator necessário para o funcionamento normal do Hex A; sua interrupção também leva a uma função reduzida de Hex A.

Classificação da doença:

Doença de Tay-Sachs A doença de Tay-Sachs (também conhecida como gangliosidose GM2 ou deficiência de hexosaminidase-A) é um distúrbio genético autossômico recessivo. Em sua variante mais comum (conhecida como doença infantil de Tay-Sachs), causa uma deterioração progressiva das habilidades mentais e físicas que começa por volta dos seis meses de idade e geralmente resulta em morte aos quatro anos de idade. A doença ocorre quando quantidades nocivas de componentes da membrana celular conhecidos como gangliosídeos se acumulam nas células nervosas do cérebro, eventualmente levando à morte prematura das células. Um gangliosídeo é uma forma de esfingolipídeo, o que torna Tay-Sachs-Gangliosidosis um membro da Esfingolipidose. Não há cura ou tratamento conhecido.

A doença de Tay-Sachs é causada por uma mutação genética no gene HEXA no cromossomo (humano) 15. Um grande número de mutações HEXA foi descoberto e novas ainda estão sendo relatadas. Essas mutações atingem frequências significativas em populações específicas. Os canadenses franceses do sudeste de Quebec têm uma frequência de portadora semelhante à observada nos judeus Ashkenazi, mas carregam uma mutação diferente. Cajuns do sul da Louisiana carregam a mesma mutação que é vista mais comumente em judeus Ashkenazi. As mutações HEXA são raras e são mais observadas em populações geneticamente isoladas. Tay-Sachs pode ocorrer a partir da herança de duas mutações causativas semelhantes ou não relacionadas no gene HEXA.

A doença de Tay-Sachs é classificada em várias formas, que são diferenciadas com base na idade de início dos sintomas neurológicos.

• Doença infantil de Tay-Sachs: Bebês com doença de Tay-Sachs parecem se desenvolver normalmente nos primeiros seis meses após o nascimento. Então, à medida que os neurônios se distendem com os gangliosídeos, começa uma deterioração implacável das habilidades mentais e físicas. A criança fica cega, surda, incapaz de engolir, atrofiada e paralítica. A morte geralmente ocorre antes dos quatro anos de idade.
• Doença de Tay-Sachs juvenil: A doença de Tay-Sachs juvenil é mais rara do que outras formas de Tay-Sachs e geralmente é observada inicialmente em crianças entre dois e dez anos de idade. As pessoas com doença de Tay-Sachs desenvolvem deterioração das habilidades cognitivas e motoras, disartria, disfagia, ataxia e espasticidade; eles normalmente morrem entre cinco e quinze anos de idade.
• Doença de Tay-Sachs do adulto/de início tardio: uma forma rara desta doença, conhecida como doença de Tay-Sachs de início do adulto ou de início tardio, geralmente apresenta seus primeiros sintomas durante os 30 ou 40 anos. Em contraste com as outras formas, a doença de Tay-Sachs de início tardio geralmente não é fatal, pois os efeitos podem parar de progredir. Frequentemente é mal diagnosticado. É caracterizada por instabilidade da marcha e deterioração neurológica progressiva. Os sintomas da doença de Tay-Sachs de início tardio, que geralmente começam a ser observados na adolescência ou no início da idade adulta, incluem dificuldades de fala e deglutição, instabilidade da marcha, espasticidade, declínio cognitivo e doença psiquiátrica, particularmente uma psicose semelhante à esquizofrenia. Pessoas com doença de Tay-Sachs de início tardio freqüentemente se tornam usuários de cadeira de rodas em tempo integral na idade adulta.

Até as décadas de 1970 e 1980, quando a genética molecular da doença se tornou conhecida, as formas juvenil e adulta da doença nem sempre eram reconhecidas como variantes da doença de Tay-Sachs. O Tay-Sachs pós-infantil era frequentemente diagnosticado erroneamente como outros distúrbios neurológicos.

Doença de Sandhoff A doença de Sandhoff é um distúrbio de armazenamento de lipídios caracterizado por uma deterioração progressiva do sistema nervoso central. Os sintomas clínicos da doença de Sandhoff são idênticos aos da doença de Tay-Sachs. A doença de Sandhoff é um distúrbio genético autossômico recessivo causado por um gene anormal da subunidade beta da enzima hexosaminidase B. Essa anormalidade genética resulta em uma deficiência de hexosaminidase A e B que resulta no acúmulo de gorduras (lipídios) chamadas gangliosídeos GM2 nos neurônios e outros tecidos.

A doença de Sandhoff, também conhecida como doença de Sandhoff-Jatzkewitz, variante 0 da gangliosidose GM2 ou deficiência de hexosaminidase A e B, é um distúrbio genético lisossomal de armazenamento de lipídios causado pela deficiência hereditária para criar beta-hexosaminidases funcionais A e B. Essas enzimas catabólicas são necessários para degradar os componentes da membrana neuronal, o gangliosídeo GM2, seu derivado GA2, o glicolipídeo globosídeo nos tecidos viscerais e alguns oligossacarídeos. A acumulação destes metabolitos conduz a uma destruição progressiva do sistema nervoso central e eventualmente à morte. O raro distúrbio neurodegenerativo autossômico recessivo é clinicamente quase indistinguível da doença de Tay-Sachs, outro distúrbio genético que interrompe as beta-hexosaminidases A e S.

Existem três tipos diferentes de doença de Sandhoff, clássico infantil, juvenil e adulto de início tardio. Cada forma é classificada pela gravidade dos sintomas, bem como pela idade em que o paciente apresenta esses sintomas:

• Forma infantil clássica: A forma infantil clássica da doença é classificada pelo desenvolvimento de sintomas entre 2 meses e 9 meses de idade. É a mais grave de todas as formas e levará à morte antes que o paciente atinja os três anos de idade. Esta é a forma mais comum e grave da doença de Sandoff. Bebês com esse distúrbio geralmente parecem normais até a idade de 3 a 6 meses, quando o desenvolvimento diminui e os músculos usados ​​para o movimento enfraquecem. Os bebês afetados perdem habilidades motoras, como virar, sentar e engatinhar. À medida que a doença progride, os bebês desenvolvem convulsões, perda de visão e audição, retardo mental e paralisia. Uma anormalidade ocular chamada mancha vermelho-cereja, que pode ser identificada com um exame oftalmológico, é característica desse distúrbio. Alguns bebês com doença de Sandhoff também podem ter órgãos aumentados (organomegalia) ou anormalidades ósseas. Crianças com a forma grave desse distúrbio geralmente vivem apenas na primeira infância.
• Forma juvenil: A forma juvenil da doença apresenta sintomas a partir dos 3 anos de idade, variando até os 10 anos e, embora a criança geralmente morra aos 15 anos, é possível que ela viva mais se estiver sob cuidados constantes.
• Forma de início na idade adulta: A forma de início na idade adulta da doença é classificada por sua ocorrência em indivíduos mais velhos e afeta a função motora desses indivíduos e ainda não se sabe se a Doença de Sandhoff fará com que esses indivíduos tenham uma diminuição em seu tempo de vida .

As formas de início juvenil e adulto da doença de Sandhoff são muito raras. Os sinais e sintomas podem começar na infância, adolescência ou idade adulta e geralmente são mais leves do que aqueles observados na forma infantil da doença de Sandhoff. Como na forma infantil, as habilidades mentais e a coordenação são afetadas. As características incluem fraqueza muscular, perda de coordenação muscular (ataxia) e outros problemas com movimento, problemas de fala e doença mental. Esses sinais e sintomas variam amplamente entre as pessoas com formas tardias da doença de Sandhoff.

Os sintomas da doença de Sandhoff são clinicamente indetermináveis ​​da doença de Tay-Sachs. A forma infantil clássica da doença tem os sintomas mais graves e é incrivelmente difícil de diagnosticar nessa idade precoce. Os primeiros sinais de sintomas começam antes dos 6 meses de idade e os pais percebem quando a criança começa a divagar em seu desenvolvimento. Se as crianças tiverem a habilidade de sentar sozinhas ou engatinhar, elas perderão essa habilidade. Isso é causado por uma deterioração lenta dos músculos do corpo da criança devido ao acúmulo de gangliosídeos GM2. Como o corpo é incapaz de criar as enzimas necessárias no sistema nervoso central, ele não consegue se ligar a esses gangliosídeos para quebrá-los e torná-los não tóxicos. Com este acúmulo começam a aparecer vários sintomas como fraqueza muscular/motora, reação aguda a ruídos altos, cegueira, surdez, incapacidade de reagir a estimulantes, problemas respiratórios e infecções, retardo mental, convulsões, manchas vermelhas cereja em retina, fígado e baço aumentados (hepatoesplenomegalia), pneumonia ou broncopneumonia.

As outras duas formas da doença de Sandhoff têm sintomas semelhantes, mas em menor grau. As formas adulta e juvenil da doença de Sandhoff são mais raras do que a forma infantil. Nesses casos, as vítimas sofrem comprometimento cognitivo (retardo) e perda de coordenação muscular que prejudica e eventualmente destrói sua capacidade de andar; as manchas vermelhas características na retina também se desenvolvem. A forma adulta da doença, no entanto, às vezes é mais branda e pode levar apenas à fraqueza muscular que prejudica a caminhada ou a capacidade de sair da cama.

Novos métodos, como a espectrometria de massa, oferecem uma boa chance de caracterizar alterações metabólicas específicas no sangue de pacientes afetados que permitem diagnosticar no futuro a doença mais cedo, com maior sensibilidade e especificidade.

Portanto, é objetivo do estudo validar esse novo marcador bioquímico do sangue dos pacientes afetados, ajudando a beneficiar outros pacientes com um diagnóstico precoce e, assim, com um tratamento mais precoce.