Биомаркер ганглиозидоза: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Ганглиозидоз:

Ганглиозиды представляют собой сложные соединения, состоящие из гликосфинголипида и сиаловой кислоты, локализованные на клеточной поверхности, где они отвечают за обнаружение внеклеточных молекул. Ганглиозиды в основном локализуются в нервной системе.

Если ганглиозиды патологически накапливаются по всему телу, это называется ганглиозидозом. Существует два основных подтипа ганглиозидоза в зависимости от дефицита фермента, которые известны как GM1 и GM2.

GM1-ганглиозидоз GM1-ганглиозидоз является аутосомно-рецессивным заболеванием. Генетическое консультирование должно быть предоставлено пострадавшим семьям. Заболевание вызвано мутациями в гене GLB1, кодирующем бета-галактозидазу. На сегодняшний день идентифицировано более 165 мутаций. Дефицит активности ферментов приводит к токсическому накоплению ганглиозидов в тканях организма, особенно в центральной нервной системе (ЦНС).

Заболевание является панэтническим, однако его распространенность во всем мире неизвестна. Распространенность при рождении оценивается примерно от 1:100 000 до 200 000 живорождений. Высокая распространенность была обнаружена на Мальте и в Бразилии, а также среди кипрского и цыганского населения.

Дефицит лизосомальной гидролазы, кислой β-галактозидазы, вызывает GM1. Распознаются три клинических подтипа GM1-ганглиозидоза, классифицируемые по возрасту начала следующим образом:

• Инфантильный (тип 1): при наиболее распространенной инфантильной форме грубые черты лица, гепатоспленомегалия, генерализованная дисплазия скелета (множественный дизостоз), макулярные вишнево-красные пятна и задержка/задержка развития (с последующим прогрессирующим неврологическим ухудшением) обычно возникают в течение первые 6 месяцев жизни. Сообщалось о неиммунной водянке плода. Описана также повышенная заболеваемость монгольскими пятнами. В появлении и развитии типичных дисморфических признаков наблюдается широкий спектр вариабельности. Целых 50% пораженных младенцев имеют пятно вишнево-красного цвета.
• Ювенильный (тип 2): ювенильная форма характеризуется более поздним началом, меньшей гепатоспленомегалией (если есть), меньшим количеством вишнево-красных пятен (если есть), дисморфическими чертами или изменениями скелета (дисплазия позвонков может быть обнаружена рентгенологически).
• Взрослый (тип 3): взрослая форма характеризуется нормальным ранним неврологическим развитием с переменным возрастом клинических проявлений. Медленно прогрессирующая деменция с признаками паркинсонизма и экстрапирамидной болезнью является распространенным явлением. Интеллектуальные нарушения могут изначально отсутствовать или быть незначительными, но со временем прогрессируют. Генерализованная дистония с нарушением речи и походки является наиболее частым ранним признаком. Как правило, гепатоспленомегалия, вишнево-красные пятна, дисморфические признаки или изменения скелета отсутствуют, кроме сколиоза (незначительные изменения позвонков могут быть выявлены при рентгенографии), но часто встречается низкий рост.

GM2-ганглиозидоз GM2-ганглиозидоз представляет собой группу лизосомальных нарушений накопления липидов, вызванных мутациями по крайней мере в 1 из 3 рецессивных генов: HEXA, HEXB и GM2A. Нормальные продукты всех 3 генов необходимы для нормального катаболизма ганглиозидного субстрата GM2. Недостаточная активность этих ферментов приводит к накоплению субстрата внутри лизосом нейронов, что приводит к гибели клеток. Продукты трех генов представляют собой, соответственно, альфа-субъединицы b-гексозаминидазы A (Hex A). Hex A представляет собой димер и имеет структуру альфа-бета.

β-Гексозаминидаза B (Hex B) представляет собой димер бета-цепей. Он гидролизует GM2 и его нейтральное асиалопроизводное GA2. Оба предшественника субъединиц приобретают маркер маннозо-6-фосфата для распознавания лизосомами.

Гексозаминидаза S (Hex S) представляет собой димер альфа-цепей; он является нормальным компонентом плазмы и расщепляет широкий спектр гликоконъюгатов, содержащих β-связанные остатки N-ацетилгексозаминила. При недостатке бета-субъединиц повышенная полимеризация альфа-субъединиц приводит к повышенному образованию Hex S при болезни Тея-Сакса.

GM2A является кофактором, необходимым для нормального функционирования Hex A; его нарушение также приводит к снижению функции Hex A.

Классификация болезней:

Болезнь Тея-Сакса Болезнь Тея-Сакса (также известная как GM2-ганглиозидоз или недостаточность гексозаминидазы-А) является аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием. В своем наиболее распространенном варианте (известном как инфантильная болезнь Тея-Сакса) он вызывает прогрессирующее ухудшение умственных и физических способностей, которое начинается примерно в шестимесячном возрасте и обычно приводит к смерти в возрасте четырех лет. Заболевание возникает, когда вредные количества компонентов клеточных мембран, известных как ганглиозиды, накапливаются в нервных клетках головного мозга, что в конечном итоге приводит к преждевременной гибели клеток. Ганглиозид представляет собой форму сфинголипида, что делает ганглиозидоз Тея-Сакса членом сфинголипидоза. Нет никакого известного лечения или лечения.

Болезнь Тея-Сакса вызывается генетической мутацией в гене HEXA на (человеческой) хромосоме 15. Было обнаружено большое количество мутаций HEXA, и до сих пор сообщается о новых. Эти мутации достигают значительной частоты в определенных популяциях. Французские канадцы из юго-восточного Квебека имеют частоту носителей, аналогичную той, что наблюдается у евреев-ашкенази, но несут другую мутацию. Каджунцы южной Луизианы несут ту же мутацию, которая чаще всего наблюдается у евреев-ашкенази. Мутации HEXA редки и чаще всего наблюдаются в генетически изолированных популяциях. Болезнь Тея-Сакса может возникнуть в результате наследования либо двух сходных, либо двух неродственных причинных мутаций в гене HEXA.

Болезнь Тея-Сакса подразделяется на несколько форм, которые различаются в зависимости от возраста появления неврологических симптомов.

• Инфантильная болезнь Тея-Сакса. Младенцы с болезнью Тея-Сакса развиваются нормально в течение первых шести месяцев после рождения. Затем, когда нейроны растянуты ганглиозидами, начинается неуклонное ухудшение умственных и физических способностей. Ребенок становится слепым, глухим, не может глотать, атрофируется и парализуется. Смерть обычно наступает в возрасте до четырех лет.
• Ювенильная болезнь Тея-Сакса: Ювенильная болезнь Тея-Сакса встречается реже, чем другие формы болезни Тея-Сакса, и обычно первоначально наблюдается у детей в возрасте от двух до десяти лет. У людей с болезнью Тея-Сакса развиваются ухудшение когнитивных и моторных навыков, дизартрия, дисфагия, атаксия и спастичность; обычно они умирают в возрасте от пяти до пятнадцати лет.
• Болезнь Тея-Сакса у взрослых / с поздним началом: редкая форма этого заболевания, известная как болезнь Тея-Сакса с поздним началом или у взрослых, обычно имеет свои первые симптомы в возрасте 30–40 лет. В отличие от других форм, болезнь Тея-Сакса с поздним началом обычно не приводит к летальному исходу, поскольку последствия могут перестать прогрессировать. Его часто неправильно диагностируют. Характеризуется шаткостью походки и прогрессирующим неврологическим ухудшением. Симптомы болезни Тея-Сакса с поздним началом, которые обычно начинают проявляться в подростковом или раннем взрослом возрасте, включают трудности с речью и глотанием, неустойчивость походки, спастичность, снижение когнитивных функций и психические заболевания, особенно шизофреноподобный психоз. Люди с поздним началом болезни Тея-Сакса часто во взрослом возрасте становятся постоянными пользователями инвалидных колясок.

До 1970-х и 1980-х годов, когда стала известна молекулярная генетика болезни, ювенильная и взрослая формы болезни не всегда распознавались как варианты болезни Тея-Сакса. Постинфантильный синдром Тея-Сакса часто ошибочно диагностировали как другие неврологические расстройства.

Болезнь Сандхоффа Болезнь Сандхоффа представляет собой нарушение накопления липидов, характеризующееся прогрессирующим ухудшением центральной нервной системы. Клинические симптомы болезни Сандхоффа идентичны болезни Тея-Сакса. Болезнь Сандхоффа представляет собой аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, вызванное аномальным геном бета-субъединицы фермента гексозаминидазы В. Эта генная аномалия приводит к дефициту гексозаминидазы А и В, что приводит к накоплению жиров (липидов), называемых ганглиозидами GM2, в нейронах и других тканях.

Болезнь Сандхоффа, также известная как болезнь Сандхоффа-Яцкевица, вариант 0 GM2-ганглиозидоза или дефицит гексозаминидазы A и B, представляет собой лизосомальное генетическое нарушение накопления липидов, вызванное унаследованным дефицитом для создания функциональных бета-гексозаминидаз A и B. Эти катаболические ферменты необходимы для деградации компонентов нейрональной мембраны, ганглиозида GM2, его производного GA2, гликолипида глобозида в висцеральных тканях и некоторых олигосахаридов. Накопление этих метаболитов приводит к прогрессирующему поражению центральной нервной системы и в конечном итоге к смерти. Редкое аутосомно-рецессивное нейродегенеративное заболевание клинически почти неотличимо от болезни Тея-Сакса, другого генетического заболевания, которое нарушает бета-гексозаминидазы А и S.

Существует три различных типа болезни Сандхоффа: классический младенческий, ювенильный и взрослый с поздним началом. Каждая форма классифицируется по тяжести симптомов, а также по возрасту, в котором у пациента проявляются эти симптомы:

• Классическая инфантильная форма. Классическая инфантильная форма заболевания классифицируется по развитию симптомов в возрасте от 2 до 9 месяцев. Это самая тяжелая из всех форм и приводит к смерти до достижения пациентом трехлетнего возраста. Это наиболее распространенная и тяжелая форма болезни Сандоффа. Младенцы с этим расстройством обычно выглядят нормальными до возраста от 3 до 6 месяцев, когда развитие замедляется, а мышцы, используемые для движения, ослабевают. Больные младенцы теряют двигательные навыки, такие как переворачивание, сидение и ползание. По мере прогрессирования заболевания у младенцев развиваются судороги, потеря зрения и слуха, умственная отсталость и паралич. Для этого расстройства характерна аномалия глаза, называемая вишнево-красным пятном, которое можно определить при осмотре глаз. У некоторых младенцев с болезнью Сандхоффа также могут быть увеличены органы (органомегалия) или аномалии костей. Дети с тяжелой формой этого расстройства обычно доживают только до раннего детства.
• Ювенильная форма: ювенильная форма болезни проявляется симптомами, начиная с 3-летнего возраста и заканчивая 10-летним возрастом, и хотя ребенок обычно умирает к 15 годам, он может прожить дольше, если он находится под постоянным присмотром.
• Взрослая форма: Взрослая форма болезни классифицируется по ее возникновению у пожилых людей и влияет на двигательную функцию этих людей, и пока неизвестно, приведет ли болезнь Сандхоффа к сокращению продолжительности жизни этих людей. .

Как ювенильная, так и взрослая формы болезни Сандхоффа встречаются очень редко. Признаки и симптомы могут проявляться в детстве, подростковом или взрослом возрасте и обычно мягче, чем при инфантильной форме болезни Сандхоффа. Как и при инфантильной форме, поражаются умственные способности и координация. Характерные признаки включают мышечную слабость, потерю мышечной координации (атаксия) и другие проблемы с движением, проблемы с речью и психические заболевания. Эти признаки и симптомы сильно различаются у людей с поздними формами болезни Сандхоффа.

Симптомы болезни Сандхоффа клинически неотличимы от болезни Тея-Сакса. Классическая инфантильная форма заболевания имеет самые тяжелые симптомы и невероятно трудно диагностируется в столь раннем возрасте. Первые признаки симптомов появляются в возрасте до 6 месяцев, и родители замечают, когда ребенок начинает отклоняться в своем развитии. Если у детей была способность самостоятельно сидеть или ползать, они теряют эту способность. Это вызвано медленным ухудшением состояния мышц детского организма из-за накопления ганглиозидов GM2. Поскольку организм не может вырабатывать необходимые ему ферменты в центральной нервной системе, он не может прикрепляться к этим ганглиозидам, чтобы расщепить их и сделать нетоксичными. При таком накоплении начинают проявляться некоторые симптомы, такие как мышечная/двигательная слабость, острая реакция на громкие звуки, слепота, глухота, неспособность реагировать на стимуляторы, проблемы с дыханием и инфекции, умственная отсталость, судороги, вишнево-красные пятна в сетчатки, увеличение печени и селезенки (гепатоспленомегалия), пневмония или бронхопневмония.

Две другие формы болезни Сандхоффа имеют сходные симптомы, но в меньшей степени. Взрослые и ювенильные формы болезни Сандхоффа встречаются реже, чем инфантильная форма. В этих случаях жертвы страдают когнитивными нарушениями (отставанием в развитии) и потерей мышечной координации, что ухудшает и в конечном итоге полностью лишает их способности ходить; также развиваются характерные красные пятна на сетчатке. Однако взрослая форма болезни иногда протекает мягче и может привести только к мышечной слабости, которая затрудняет ходьбу или способность вставать с постели.

Новые методы, такие как масс-спектрометрия, дают возможность характеризовать специфические метаболические изменения в крови больных, что позволяет в дальнейшем диагностировать заболевание раньше, с большей чувствительностью и специфичностью.

Поэтому целью исследования является проверка этого нового биохимического маркера из крови пострадавших пациентов, помогая другим пациентам с помощью ранней диагностики и, следовательно, более раннего лечения.