Biomarker pro gangliosidózu: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidóza:

Gangliosidy jsou komplexní sloučeniny sestávající z glykosfingolipidu a kyseliny sialové a nacházejí se na buněčném povrchu, kde jsou zodpovědné za detekci extracelulárních molekul. Gangliosidy se nacházejí hlavně v nervovém systému.

Pokud se gangliosidy patologicky hromadí v celém těle, je to známé jako gangliosidóza. Existují dva hlavní podtypy gangliosidózy v závislosti na deficitním enzymu, které jsou známé jako GM1 a GM2.

GM1-Gangliosidóza GM1-Gangliosidóza je autozomálně recesivní onemocnění. Postiženým rodinám by mělo být poskytnuto genetické poradenství. Porucha je způsobena mutacemi v GLB1-genu kódujícím beta-galaktosidázu. K dnešnímu dni bylo identifikováno více než 165 mutací. Nedostatečná enzymatická aktivita vede k toxické akumulaci gangliosidů v tělesných tkáních a zejména v centrálním nervovém systému (CNS).

Porucha je panetnická, ale celosvětová prevalence není známa. Prevalence při narození se odhaduje na přibližně 1:100 000 až 200 000 živě narozených dětí. Vysoká prevalence byla zjištěna na Maltě a v Brazílii a u kyperské a romské populace.

Deficit lysozomální hydrolázy, kyselé β-galaktosidázy, způsobuje GM1. Rozeznávají se tři klinické podtypy GM1-gangliosidózy, klasifikované podle věku nástupu, takto:

• Infantilní (typ 1): U nejběžnější infantilní formy se obvykle objevují hrubé rysy obličeje, hepatosplenomegalie, generalizovaná kostní dysplazie (dysostosis multiplex), makulární třešňově červené skvrny a vývojové zpoždění/zástava (následovaná progresivním neurologickým zhoršením). prvních 6 měsíců života. Byl hlášen neimunitní hydrops fetalis. Byl popsán i zvýšený výskyt mongolských skvrnitostí. Ve výskytu a progresi typických dysmorfických rysů je pozorováno široké spektrum variability. Až 50 % postižených kojenců má makulární třešňově červenou skvrnu.
• Juvenilní (typ 2): Juvenilní forma je charakterizována pozdějším věkem nástupu, méně hepatosplenomegalií (pokud existuje), méně třešňově červenými skvrnami (pokud existují), dysmorfickými rysy nebo kostními změnami (vertebrální dysplazie může být detekována rentgenologicky).
• Dospělí (typ 3): Dospělá forma se vyznačuje normálním časným neurologickým vývojem s proměnlivým věkem klinického obrazu. Běžná je pomalu progredující demence s parkinsonskými rysy a extrapyramidovým onemocněním. Intelektuální postižení může být zpočátku nepřítomné nebo mírné, ale postupem času progreduje. Generalizovaná dystonie s poruchami řeči a chůze je nejčastěji hlášeným časným projevem. Obvykle nejsou přítomny žádné hepatosplenomegalie, třešňově červené skvrny, dysmorfní rysy nebo změny skeletu kromě skoliózy (mírné vertebrální změny mohou být odhaleny pomocí rentgenu), ale malý vzrůst je častý.

GM2-Gangliosidóza GM2-Gangliosidóza je skupina lysozomálních poruch ukládání lipidů způsobených mutacemi alespoň 1 ze 3 recesivních genů: HEXA, HEXB a GM2A. Pro normální katabolismus gangliosidového substrátu GM2 jsou vyžadovány normální produkty všech 3 genů. Nedostatečná aktivita těchto enzymů vede k akumulaci substrátu uvnitř neuronových lysozomů, což vede k buněčné smrti. Produkty těchto 3 genů jsou alfa podjednotky b-hexosaminidázy A (Hex A). Hex A je dimer a má strukturu alfa-beta.

β-Hexosaminidáza B (Hex B) je dimer beta řetězců. Hydrolyzuje GM2 a jeho neutrální asialo derivát GA2. Oba prekurzory podjednotek získávají manóza-6-fosfátový marker pro rozpoznání lysozomy.

Hexosaminidáza S (Hex S) je dimer alfa řetězců; je normální složkou plazmy a degraduje širokou škálu glykokonjugátů obsahujících β-vázané N-acetylhexosaminylové zbytky. Při nedostatku beta-podjednotek vede zvýšená polymerace alfa podjednotek ke zvýšené tvorbě Hex S u Tay-Sachsovy choroby.

GM2A je kofaktor nutný pro normální funkci Hex A; jeho narušení rovněž vede ke snížení funkce Hex A.

Klasifikace onemocnění:

Tay-Sachsova choroba Tay-Sachsova choroba (také známá jako GM2-gangliosidóza nebo deficit hexosaminidázy-A) je autozomálně recesivní genetická porucha. Ve své nejběžnější variantě (známé jako dětská Tay-Sachsova choroba) způsobuje progresivní zhoršování duševních a fyzických schopností, které začíná kolem šesti měsíců věku a obvykle končí smrtí ve věku čtyř let. K onemocnění dochází, když se v mozkových nervových buňkách nahromadí škodlivé množství složek buněčné membrány známých jako gangliosidy, což nakonec vede k předčasné smrti buněk. Gangliosid je forma sfingolipidu, která činí Tay-Sachs-Gangliosidózu členem sfingolipidózy. Neexistuje žádný známý lék nebo léčba.

Tay-Sachsova choroba je způsobena genetickou mutací v genu HEXA na (lidském) chromozomu 15. Bylo objeveno velké množství HEXA mutací a stále jsou hlášeny nové. Tyto mutace dosahují významné frekvence ve specifických populacích. Francouzští Kanaďané z jihovýchodního Quebecu mají nosnou frekvenci podobnou té, kterou pozorují aškenázští Židé, ale nesou jinou mutaci. Cajuni z jižní Louisiany nesou stejnou mutaci, která se nejčastěji vyskytuje u aškenázských Židů. HEXA mutace jsou vzácné a jsou nejvíce vidět v geneticky izolovaných populacích. Tay-Sachs se může vyskytnout v důsledku dědičnosti buď dvou podobných, nebo dvou nesouvisejících kauzativních mutací v genu HEXA.

Tay-Sachsova choroba je klasifikována do několika forem, které se rozlišují podle věku nástupu neurologických příznaků.

• Infantilní Tay-Sachsova choroba: Zdá se, že kojenci s Tay-Sachsovou chorobou se vyvíjejí normálně prvních šest měsíců po narození. Poté, jak se neurony rozšíří gangliosidy, začne neúprosné zhoršování duševních a fyzických schopností. Dítě oslepne, ohluchne, nemůže polykat, atrofuje a je paralytické. Smrt obvykle nastává před čtvrtým rokem věku.
• Juvenilní Tay-Sachsova choroba: Juvenilní Tay-Sachsova choroba je vzácnější než jiné formy Tay-Sachsovy choroby a obvykle je zpočátku pozorována u dětí ve věku od dvou do deseti let. U lidí s Tay-Sachsovou chorobou se rozvine zhoršení kognitivních a motorických schopností, dysarthrie, dysfagie, ataxie a spasticita; obvykle umírají mezi pěti a patnácti lety.
• Dospělá/pozdní Tay-Sachsova choroba: Vzácná forma této choroby, známá jako Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem nebo pozdním nástupem, má obvykle první příznaky během 30. nebo 40. let. Na rozdíl od jiných forem není Tay-Sachsova choroba s pozdním nástupem obvykle smrtelná, protože účinky mohou zastavit postup. Často je špatně diagnostikována. Je charakterizována nestabilní chůzí a progresivním neurologickým zhoršováním. Symptomy Tay-Sachsovy choroby s pozdním nástupem, které se obvykle začínají objevovat v dospívání nebo rané dospělosti – zahrnují potíže s řečí a polykáním, nestabilní chůzi, spasticitu, pokles kognitivních funkcí a psychiatrické onemocnění, zejména psychózu podobnou schizofrenii. Lidé s pozdním nástupem Tay-Sachsovy choroby se v dospělosti často stávají uživateli invalidního vozíku na plný úvazek.

Až do 70. a 80. let 20. století, kdy se molekulární genetika onemocnění stala známou, nebyly juvenilní a dospělé formy onemocnění vždy rozpoznány jako varianty Tay-Sachsovy choroby. Postinfantilní Tay-Sachs byl často mylně diagnostikován jako jiné neurologické poruchy.

Sandhoffova choroba Sandhoffova choroba je porucha ukládání lipidů charakterizovaná progresivním zhoršováním centrálního nervového systému. Klinické příznaky Sandhoffovy choroby jsou totožné s Tay-Sachsovou chorobou. Sandhoffova choroba je autozomálně recesivní genetická porucha způsobená abnormálním genem pro beta podjednotku enzymu hexosaminidázy B. Tato genová abnormalita má za následek nedostatek hexosaminidázy A a B, který má za následek akumulaci tuků (lipidů) nazývaných GM2 gangliosidy v neuronech a dalších tkáních.

Sandhoffova choroba, také známá jako Sandhoffova-Jatzkewitzova choroba, varianta 0 GM2-gangliosidózy nebo deficitu hexosaminidázy A a B, je lysozomální genetická porucha ukládání lipidů způsobená dědičným deficitem tvorby funkčních beta-hexosaminidáz A a B. Tyto katabolické enzymy jsou potřebné k degradaci složek neuronální membrány, gangliosidu GM2, jeho derivátu GA2, glykolipidového globosidu ve viscerálních tkáních a některých oligosacharidů. Akumulace těchto metabolitů vede k postupné destrukci centrálního nervového systému a nakonec ke smrti. Vzácná autozomálně recesivní neurodegenerativní porucha je klinicky téměř nerozeznatelná od Tay-Sachsovy choroby, další genetické poruchy, která narušuje beta-hexosaminidázy A a S.

Existují tři různé typy Sandhoffovy choroby, klasická infantilní, juvenilní a dospělá s pozdním nástupem. Každá forma je klasifikována podle závažnosti příznaků a také podle věku, ve kterém pacient tyto příznaky vykazuje:

• Klasická infantilní forma: Klasická infantilní forma onemocnění je klasifikována podle vývoje příznaků kdekoli od 2 měsíců do 9 měsíců věku. Je nejzávažnější ze všech forem a povede ke smrti dříve, než pacient dosáhne věku tří let. Toto je nejběžnější a nejzávažnější forma Sandoffovy choroby. Kojenci s touto poruchou obvykle vypadají normálně až do věku 3 až 6 měsíců, kdy se vývoj zpomaluje a svaly používané k pohybu ochabují. Postižené děti ztrácejí motorické dovednosti, jako je otáčení, sezení a plazení. Jak nemoc postupuje, u kojenců se objevují záchvaty, ztráta zraku a sluchu, mentální retardace a paralýza. Pro tuto poruchu je charakteristická oční abnormalita zvaná třešňově červená skvrna, kterou lze identifikovat očním vyšetřením. Někteří kojenci se Sandhoffovou chorobou mohou mít také zvětšené orgány (organomegalie) nebo kostní abnormality. Děti s těžkou formou této poruchy se většinou dožívají pouze raného dětství.
• Juvenilní forma: Juvenilní forma onemocnění vykazuje příznaky začínající ve věku 3 až 10 let, a přestože dítě obvykle umírá v 15 letech, je možné, že bude žít déle, pokud je pod neustálou péčí.
• Forma s nástupem v dospělosti: Forma onemocnění s nástupem v dospělosti je klasifikována podle výskytu u starších jedinců a má vliv na motorické funkce těchto jedinců a dosud není známo, zda Sandhoffova nemoc způsobí, že se u těchto jedinců zkrátí jejich délka života. .

Jak u juvenilních, tak u dospělých forem Sandhoffovy choroby jsou velmi vzácné. Příznaky a symptomy mohou začít v dětství, dospívání nebo dospělosti a jsou obvykle mírnější než ty, které lze pozorovat u infantilní formy Sandhoffovy choroby. Stejně jako u infantilní formy jsou ovlivněny rozumové schopnosti a koordinace. Mezi charakteristické rysy patří svalová slabost, ztráta svalové koordinace (ataxie) a další problémy s pohybem, problémy s řečí a duševní onemocnění. Tyto příznaky a symptomy se u lidí s pozdními formami Sandhoffovy choroby značně liší.

Symptomy Sandhoffovy choroby jsou klinicky neurčitelné od Tay-Sachsovy choroby. Klasická dětská forma onemocnění má nejzávažnější příznaky a je neuvěřitelně těžké ji v tomto raném věku diagnostikovat. První známky příznaků se objevují před 6. měsícem věku a rodiče si toho všimnou, když dítě začíná ve svém vývoji ustupovat. Pokud by děti měly schopnost se samy posadit nebo plazit, ztratí tuto schopnost. To je způsobeno pomalým zhoršováním svalů v těle dítěte hromaděním gangliosidů GM2. Vzhledem k tomu, že tělo není schopno vytvořit enzymy, které potřebuje v centrálním nervovém systému, není schopno se na tyto gangliosidy napojit, rozbít je a učinit je netoxickými. S tímto nahromaděním se začíná objevovat několik příznaků, jako je svalová/motorická slabost, ostrá reakce na hlasité zvuky, slepota, hluchota, neschopnost reagovat na stimulanty, dýchací potíže a infekce, mentální retardace, záchvaty, třešňové červené skvrny v sítnice, zvětšená játra a slezina (hepatosplenomegalie), pneumonie nebo bronchopneumonie.

Další dvě formy Sandhoffovy choroby mají podobné příznaky, ale v menší míře. Dospělé a juvenilní formy Sandhoffovy choroby jsou vzácnější než dětská forma. V těchto případech oběti trpí kognitivní poruchou (retardací) a ztrátou svalové koordinace, která zhoršuje a nakonec ničí jejich schopnost chůze; vyvinou se také charakteristické červené skvrny na sítnici. Dospělá forma onemocnění je však někdy mírnější a může vést pouze ke svalové slabosti, která zhoršuje chůzi nebo schopnost vstát z postele.

Nové metody, jako je hmotnostní spektrometrie, dávají dobrou šanci charakterizovat specifické metabolické změny v krvi postižených pacientů, které umožňují v budoucnu diagnostikovat onemocnění dříve, s vyšší senzitivitou a specificitou.

Cílem studie je proto validovat tento nový biochemický marker z krve postižených pacientů, který pomáhá prospívat ostatním pacientům včasnou diagnózou a tím i včasnější léčbou.