Biomarcatore per gangliosidosi: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidosi:

I gangliosidi sono composti complessi costituiti da un glicosfingolipide e un acido sialico e si trovano sulla superficie cellulare dove sono responsabili della rilevazione di molecole extracellulari. I gangliosidi si trovano principalmente nel sistema nervoso.

Se i gangliosidi si accumulano patologicamente in tutto il corpo, si parla di gangliosidosi. Esistono due sottotipi principali di gangliosidosi a seconda dell'enzima carente, noti come GM1 e GM2.

GM1-Gangliosidosis GM1-Gangliosidosis è una malattia autosomica recessiva. La consulenza genetica dovrebbe essere fornita alle famiglie colpite. La malattia è causata da mutazioni nel gene GLB1 che codifica per la beta-galattosidasi. Ad oggi sono state identificate più di 165 mutazioni. La carenza di attività enzimatica porta all'accumulo tossico di gangliosidi nei tessuti del corpo, e in particolare nel sistema nervoso centrale (SNC).

Il disturbo è panetnico, tuttavia la prevalenza mondiale non è nota. La prevalenza alla nascita è stimata tra circa 1:100.000 e 200.000 nati vivi. Un'alta prevalenza è stata trovata a Malta e in Brasile, e nelle popolazioni cipriote e rom.

La carenza dell'idrolasi lisosomiale, la β-galattosidasi acida, causa GM1. Sono riconosciuti tre sottotipi clinici di GM1-gangliosidosi, classificati in base all'età di insorgenza, come segue:

• Infantile (tipo 1): nella forma infantile più comune, i tratti facciali grossolani, l'epato-splenomegalia, la displasia scheletrica generalizzata (disostosi multipla), le macchie maculari rosso ciliegia e il ritardo/arresto dello sviluppo (seguiti da un progressivo deterioramento neurologico) si verificano solitamente entro i primi 6 mesi di vita. È stata segnalata idrope fetale non immune. È stata anche descritta una maggiore incidenza di macchie mongole. Si osserva un ampio spettro di variabilità nell'aspetto e nella progressione delle tipiche caratteristiche dismorfiche. Fino al 50% dei neonati affetti presenta una macchia maculare rosso ciliegia.
• Giovanile (tipo 2): la forma giovanile è caratterizzata da un'età di insorgenza più avanzata, meno epatosplenomegalia (se presente), meno macchie rosso ciliegia (se presenti), caratteristiche dismorfiche o alterazioni scheletriche (la displasia vertebrale può essere rilevata radiograficamente).
• Adulto (tipo 3): la forma adulta è caratterizzata da un normale sviluppo neurologico precoce, con età di presentazione clinica variabile. È comune la demenza a lenta progressione con caratteristiche parkinsoniane e malattia extrapiramidale. Il deficit cognitivo può essere inizialmente assente o lieve, ma progredisce con il tempo. La distonia generalizzata con disturbi del linguaggio e dell'andatura è la caratteristica precoce più frequentemente riportata. Tipicamente, a parte la scoliosi, non sono presenti epato-splenomegalia, macchie rosso ciliegia, caratteristiche dismorfiche o alterazioni scheletriche (lievi alterazioni vertebrali possono essere rivelate con la radiografia), ma è comune la bassa statura.

GM2-Gangliosidosi Le GM2-Gangliosidosi sono un gruppo di malattie da accumulo di lipidi lisosomiali causate da mutazioni in almeno 1 dei 3 geni recessivi: HEXA, HEXB e GM2A. I prodotti normali di tutti e 3 i geni sono necessari per il normale catabolismo del substrato gangliosidico GM2. L'attività carente di questi enzimi porta all'accumulo del substrato all'interno dei lisosomi neuronali, portando alla morte cellulare. I prodotti dei 3 geni sono, rispettivamente, le subunità alfa della b-esosaminidasi A (Hex A). Hex A è un dimero e ha la struttura alfa-beta.

La β-esosaminidasi B (Hex B) è un dimero di catene beta. Idrolizza GM2 e il suo derivato asialo neutro GA2. Entrambi i precursori delle subunità acquisiscono il marcatore mannosio 6-fosfato per il riconoscimento da parte dei lisosomi.

L'esosaminidasi S (Hex S) è un dimero di catene alfa; è un normale costituente del plasma e degrada un'ampia gamma di glicoconiugati contenenti residui N-acetilesosaminilici β-legati. Con la mancanza di subunità beta, l'aumentata polimerizzazione delle subunità alfa porta all'aumento della formazione di Hex S nella malattia di Tay-Sachs.

GM2A è un cofattore richiesto per la normale funzione di Hex A; la sua interruzione allo stesso modo porta a una funzione ridotta di Hex A.

Classificazione delle malattie:

Malattia di Tay-Sachs La malattia di Tay-Sachs (nota anche come gangliosidosi GM2 o deficit di esosaminidasi-A) è una malattia genetica autosomica recessiva. Nella sua variante più comune (nota come malattia infantile di Tay-Sachs), provoca un progressivo deterioramento delle capacità mentali e fisiche che inizia intorno ai sei mesi di età e di solito porta alla morte entro i quattro anni. La malattia si verifica quando quantità dannose di componenti della membrana cellulare noti come gangliosidi si accumulano nelle cellule nervose del cervello, portando infine alla morte prematura delle cellule. Un ganglioside è una forma di sfingolipide, che rende Tay-Sachs-gangliosidosi un membro della sfingolipidisi. Non esiste una cura o un trattamento noto.

La malattia di Tay-Sachs è causata da una mutazione genetica nel gene HEXA sul cromosoma 15 (umano). È stato scoperto un gran numero di mutazioni HEXA e ne vengono ancora segnalate di nuove. Queste mutazioni raggiungono frequenze significative in popolazioni specifiche. I canadesi francesi del Quebec sud-orientale hanno una frequenza portante simile a quella osservata negli ebrei ashkenaziti, ma portano una mutazione diversa. I cajun della Louisiana meridionale portano la stessa mutazione che si vede più comunemente negli ebrei ashkenaziti. Le mutazioni HEXA sono rare e si osservano maggiormente nelle popolazioni geneticamente isolate. Tay-Sachs può derivare dall'ereditarietà di due mutazioni causative simili o di due non correlate nel gene HEXA.

La malattia di Tay-Sachs è classificata in diverse forme, differenziate in base all'età di insorgenza dei sintomi neurologici.

• Malattia infantile di Tay-Sachs: i neonati con malattia di Tay-Sachs sembrano svilupparsi normalmente per i primi sei mesi dopo la nascita. Quindi, quando i neuroni si dilatano con i gangliosidi, inizia un inesorabile deterioramento delle capacità mentali e fisiche. Il bambino diventa cieco, sordo, incapace di deglutire, atrofizzato e paralitico. La morte di solito si verifica prima dei quattro anni.
• Malattia giovanile di Tay-Sachs: la malattia giovanile di Tay-Sachs è più rara di altre forme di Tay-Sachs e di solito si osserva inizialmente nei bambini di età compresa tra due e dieci anni. Le persone con malattia di Tay-Sachs sviluppano deterioramento cognitivo e motorio, disartria, disfagia, atassia e spasticità; in genere muoiono tra i cinque ei quindici anni.
• Malattia di Tay-Sachs dell'adulto/tardiva: una forma rara di questa malattia, nota come malattia di Tay-Sachs dell'adulto o tardiva, di solito presenta i suoi primi sintomi negli anni '30 o '40. A differenza delle altre forme, la malattia di Tay-Sachs a esordio tardivo di solito non è fatale poiché gli effetti possono smettere di progredire. È spesso mal diagnosticato. È caratterizzato da instabilità dell'andatura e progressivo deterioramento neurologico. I sintomi della malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo, che tipicamente iniziano a manifestarsi nell'adolescenza o nella prima età adulta, includono difficoltà nel parlare e nella deglutizione, andatura instabile, spasticità, declino cognitivo e malattie psichiatriche, in particolare una psicosi simile alla schizofrenia. Le persone con la malattia di Tay-Sachs ad esordio tardivo spesso diventano persone su sedia a rotelle a tempo pieno in età adulta.

Fino agli anni '70 e '80, quando divenne nota la genetica molecolare della malattia, le forme giovanili e adulte della malattia non erano sempre riconosciute come varianti della malattia di Tay-Sachs. Tay-Sachs post-infantile è stato spesso diagnosticato erroneamente come altri disturbi neurologici.

Malattia di Sandhoff La malattia di Sandhoff è una malattia da accumulo di lipidi caratterizzata da un progressivo deterioramento del sistema nervoso centrale. I sintomi clinici della malattia di Sandhoff sono identici alla malattia di Tay-Sachs. La malattia di Sandhoff è una malattia genetica autosomica recessiva causata da un gene anomalo per la subunità beta dell'enzima esosaminidasi B. Questa anomalia genetica provoca una carenza di esosaminidasi A e B che si traduce in un accumulo di grassi (lipidi) chiamati gangliosidi GM2 nei neuroni e in altri tessuti.

La malattia di Sandhoff, nota anche come malattia di Sandhoff-Jatzkewitz, variante 0 di GM2-Gangliosidosis o deficit di esosaminidasi A e B, è un disturbo genetico lisosomiale di accumulo di lipidi causato dal deficit ereditario di creare beta-esosaminidasi A e B funzionali. Questi enzimi catabolici sono necessari per degradare i componenti della membrana neuronale, il ganglioside GM2, il suo derivato GA2, il globoside glicolipide nei tessuti viscerali e alcuni oligosaccaridi. L'accumulo di questi metaboliti porta a una progressiva distruzione del sistema nervoso centrale e infine alla morte. La rara malattia neurodegenerativa autosomica recessiva è clinicamente quasi indistinguibile dalla malattia di Tay-Sachs, un'altra malattia genetica che distrugge le beta-esosaminidasi A e S.

Esistono tre diversi tipi di malattia di Sandhoff, classica infantile, giovanile e adulta ad esordio tardivo. Ogni forma è classificata in base alla gravità dei sintomi e all'età in cui il paziente mostra questi sintomi:

• Forma infantile classica: la forma infantile classica della malattia è classificata in base allo sviluppo dei sintomi ovunque da 2 mesi a 9 mesi di età. È la più grave di tutte le forme e porterà alla morte prima che il paziente raggiunga l'età di tre anni. Questa è la forma più comune e grave della malattia di Sandoff. I neonati con questo disturbo in genere appaiono normali fino all'età di 3-6 mesi, quando lo sviluppo rallenta e i muscoli utilizzati per il movimento si indeboliscono. I bambini affetti perdono le capacità motorie come girarsi, sedersi e gattonare. Con il progredire della malattia, i bambini sviluppano convulsioni, perdita della vista e dell'udito, ritardo mentale e paralisi. Un'anomalia oculare chiamata macchia rosso ciliegia, che può essere identificata con una visita oculistica, è caratteristica di questo disturbo. Alcuni neonati con malattia di Sandhoff possono anche avere organi ingrossati (o-ganomegalie) o anomalie ossee. I bambini con la forma grave di questo disturbo di solito vivono solo nella prima infanzia.
• Forma giovanile: la forma giovanile della malattia mostra sintomi che iniziano all'età di 3 anni fino ai 10 anni e sebbene il bambino di solito muoia all'età di 15 anni, è possibile che vivano più a lungo se sono sotto costante cura.
• Forma di esordio in età adulta: la forma di insorgenza in età adulta della malattia è classificata in base alla sua presenza negli individui più anziani e ha un effetto sulla funzione motoria di questi individui e non è ancora noto se la malattia di Sandhoff causerà a questi individui una diminuzione della loro durata di vita .

Sia la forma giovanile che quella adulta della malattia di Sandhoff sono molto rare. Segni e sintomi possono iniziare nell'infanzia, nell'adolescenza o nell'età adulta e sono generalmente più lievi di quelli osservati con la forma infantile della malattia di Sandhoff. Come nella forma infantile, le capacità mentali e la coordinazione ne risentono. I segni caratteristici includono debolezza muscolare, perdita di coordinazione muscolare (atassia) e altri problemi di movimento, problemi di linguaggio e malattie mentali. Questi segni e sintomi variano ampiamente tra le persone con forme ad insorgenza tardiva della malattia di Sandhoff.

I sintomi della malattia di Sandhoff sono clinicamente indeterminabili dalla malattia di Tay-Sachs. La classica forma infantile della malattia ha i sintomi più gravi ed è incredibilmente difficile da diagnosticare in questa tenera età. I primi segni di sintomi iniziano prima dei 6 mesi di età e i genitori se ne accorgono quando il bambino inizia a divagare nel proprio sviluppo. Se i bambini hanno la capacità di stare seduti da soli o di gattonare, perderanno questa capacità. Ciò è causato da un lento deterioramento dei muscoli del corpo del bambino dovuto all'accumulo di gangliosidi GM2. Poiché il corpo non è in grado di creare gli enzimi di cui ha bisogno all'interno del sistema nervoso centrale, non è in grado di legarsi a questi gangliosidi per separarli e renderli non tossici. Con questo accumulo ci sono diversi sintomi che cominciano ad apparire come debolezza muscolare/motoria, reazione acuta a rumori forti, cecità, sordità, incapacità di reagire agli stimolanti, problemi respiratori e infezioni, ritardo mentale, convulsioni, macchie rosso ciliegia in retina, fegato e milza ingrossati (epatosplenomegalia), polmonite o broncopolmonite.

Le altre due forme della malattia di Sandhoff hanno sintomi simili ma in misura minore. Le forme adulte e giovanili della malattia di Sandhoff sono più rare della forma infantile. In questi casi le vittime subiscono un deterioramento cognitivo (ritardo) e una perdita di coordinazione muscolare che compromette e alla fine distrugge la loro capacità di camminare; si sviluppano anche le caratteristiche macchie rosse nella retina. La forma adulta della malattia, tuttavia, a volte è più lieve e può portare solo a debolezza muscolare che compromette la deambulazione o la capacità di alzarsi dal letto.

Nuovi metodi, come la spettrometria di massa, danno una buona possibilità di caratterizzare specifiche alterazioni metaboliche nel sangue dei pazienti affetti che consentono di diagnosticare in futuro la malattia prima, con una maggiore sensibilità e specificità.

Pertanto, l'obiettivo dello studio è convalidare questo nuovo marcatore biochimico dal sangue dei pazienti affetti, contribuendo a beneficiare altri pazienti con una diagnosi precoce e quindi con un trattamento precedente.