Biomarkør for gangliosidosis: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidose:

Gangliosider er komplekse forbindelser som består av et glykosfingolipid og en sialinsyre og er lokalisert på celleoverflaten hvor de er ansvarlige for å oppdage ekstracellulære molekyler. Gangliosider er hovedsakelig lokalisert i nervesystemet.

Hvis gangliosider akkumuleres patologisk i hele kroppen, er dette kjent som gangliosidosis. Det er to hovedundertyper av gangliosidosis avhengig av det mangelfulle enzymet, som er kjent som GM1 og GM2.

GM1-Gangliosidosis GM1-Gangliosidosis er en autosomal recessiv sykdom. Genetisk rådgivning bør gis til berørte familier. Lidelsen er forårsaket av mutasjoner i GLB1-genet som koder for beta-galaktosidase. I dag er mer enn 165 mutasjoner identifisert. Mangelfull enzymaktivitet fører til toksisk akkumulering av gangliosider i kroppsvev, og spesielt i sentralnervesystemet (CNS).

Lidelsen er pan-etnisk, men den verdensomspennende prevalensen er ikke kjent. Prevalensen ved fødselen anslås å være omtrent 1:100 000 til 200 000 levendefødte. Høy prevalens er funnet i Malta og Brasil, og i den kypriotiske og rombefolkningen.

Mangel på lysosomal hydrolase, sur β-galaktosidase, forårsaker GM1. Tre kliniske undertyper av GM1-Gangliosidosis er gjenkjent, klassifisert etter debutalder, som følger:

• Infantil (type 1): I den vanligste infantile formen forekommer grove ansiktstrekk, hepato-splenomegali, generalisert skjelettdysplasi (dysostose multipleks), kirsebærrøde flekker på makulært og utviklingsforsinkelse/-arrest (efterfulgt av progressiv nevrologisk forverring) innen de første 6 månedene av livet. Ikke-immun hydrops fetalis er rapportert. En økt forekomst av mongolske flekker er også beskrevet. Et bredt spekter av variasjoner er observert i utseende og progresjon av de typiske dysmorfe egenskapene. Så mange som 50 % av berørte spedbarn har en makulær kirsebærrød flekk.
• Juvenil (type 2): Den juvenile formen er preget av en senere debutalder, mindre hepatosplenomegali (hvis noen), færre kirsebærrøde flekker (hvis noen), dysmorfe trekk eller skjelettforandringer (vertebral dysplasi kan påvises radiografisk).
• Voksen (type 3): Den voksne formen er preget av normal tidlig nevrologisk utvikling, med varierende alder for klinisk presentasjon. Sakte progredierende demens med parkinsontrekk og ekstrapyramidal sykdom er vanlig. Intellektuell svekkelse kan i utgangspunktet være fraværende eller mild, men utvikler seg over tid. Generalisert dystoni med tale- og gangforstyrrelser er den hyppigst rapporterte tidlige funksjonen. Vanligvis er ingen hepato-splenomegali, kirsebærrøde flekker, dysmorfe trekk eller skjelettforandringer tilstede bortsett fra skoliose (milde vertebrale forandringer kan avsløres med radiografi), men kort vekst er vanlig.

GM2-Gangliosidosis GM2-Gangliosidosis er en gruppe lysosomale lipidlagringsforstyrrelser forårsaket av mutasjoner i minst 1 av 3 recessive gener: HEXA, HEXB og GM2A. Normale produkter av alle 3 gener er nødvendige for normal katabolisme av GM2-gangliosidsubstratet. Mangelfull aktivitet av disse enzymene fører til akkumulering av substratet inne i neuronale lysosomer, noe som fører til celledød. Produktene til de 3 genene er henholdsvis alfa-underenhetene til b-heksosaminidase A (Hex A). Heks A er en dimer og har strukturen alfa-beta.

β-Hexosaminidase B (Hex B) er en dimer av beta-kjeder. Det hydrolyserer GM2 og dets nøytrale asialo-derivat GA2. Begge underenhetsforløpere får mannose 6-fosfatmarkøren for gjenkjennelse av lysosomer.

Hexosaminidase S (Hex S) er en dimer av alfa-kjeder; det er en normal bestanddel av plasma og bryter ned et bredt spekter av glykokonjugater som inneholder β-koblede N-acetylheksosaminylrester. Med mangel på beta-underenheter fører den økte polymeriseringen av alfa-underenheter til økt dannelse av Hex S ved Tay - Sachs sykdom.

GM2A er en kofaktor som kreves for normal funksjon av Hex A; dens forstyrrelse fører også til en redusert funksjon av Hex A.

Sykdomsklassifisering:

Tay-Sachs sykdom Tay-Sachs sykdom (også kjent som GM2-Gangliosidosis eller heksosaminidase-A-mangel) er en autosomal recessiv genetisk lidelse. I sin vanligste variant (kjent som infantil Tay-Sachs sykdom), forårsaker den en progressiv forverring av mentale og fysiske evner som begynner rundt seks måneders alder og vanligvis resulterer i død i en alder av fire. Sykdommen oppstår når skadelige mengder av cellemembrankomponenter kjent som gangliosider akkumuleres i hjernens nerveceller, noe som til slutt fører til for tidlig død av cellene. Et gangliosid er en form for sfingolipid, som gjør Tay-Sachs-Gangliosidosis til et medlem av sfingolipidosis. Det er ingen kjent kur eller behandling.

Tay-Sachs sykdom er forårsaket av en genetisk mutasjon i HEXA-genet på (menneskelig) kromosom 15. Et stort antall HEXA-mutasjoner er oppdaget, og nye rapporteres fortsatt. Disse mutasjonene når betydelige frekvenser i spesifikke populasjoner. Franske kanadiere i det sørøstlige Quebec har en bærefrekvens som ligner på den man ser hos Ashkenazi-jøder, men har en annen mutasjon. Cajuns i det sørlige Louisiana bærer den samme mutasjonen som er sett oftest hos Ashkenazi-jøder. HEXA-mutasjoner er sjeldne og er mest sett i genetisk isolerte populasjoner. Tay-Sachs kan oppstå fra arv av enten to like, eller to urelaterte, kausative mutasjoner i HEXA-genet.

Tay-Sachs sykdom er klassifisert i flere former, som er differensiert basert på debutalder av nevrologiske symptomer.

• Infantil Tay-Sachs sykdom: Spedbarn med Tay-Sachs sykdom ser ut til å utvikle seg normalt de første seks månedene etter fødselen. Så, når nevronene blir utspilte med gangliosider, begynner en nådeløs forverring av mentale og fysiske evner. Barnet blir blindt, døvt, ute av stand til å svelge, atrofiert og lammet. Døden inntreffer vanligvis før fylte fire år.
• Juvenil Tay-Sachs sykdom: Juvenil Tay-Sachs sykdom er sjeldnere enn andre former for Tay-Sachs, og ses vanligvis først hos barn mellom to og ti år. Personer med Tay-Sachs sykdom utvikler kognitive og motoriske ferdigheter, dysar-tria, dysfagi, ataksi og spastisitet; de dør vanligvis mellom fem og femten år gamle.
• Tay-Sachs sykdom for voksne/sen: En sjelden form for denne sykdommen, kjent som Tay-Sachs sykdom med voksendebut eller sent oppstått, har vanligvis sine første symptomer i løpet av 30- eller 40-årene. I motsetning til de andre formene, er sent debuterende Tay-Sachs sykdom vanligvis ikke dødelig, da effektene kan slutte å utvikle seg. Det blir ofte feildiagnostisert. Det er preget av ustabil gang og progressiv nevrologisk forverring. Symptomer på sent debuterende Tay-Sachs sykdom som vanligvis begynner å bli sett i ungdomsårene eller tidlig voksen alder - inkluderer tale- og svelgevansker, ustabil gang, spastisitet, kognitiv svikt og psykiatrisk sykdom, spesielt en schizofreni-lignende psykose. Personer med sent debuterende Tay-Sachs sykdom blir ofte rullestolbrukere på heltid i voksen alder.

Inntil 1970- og 1980-tallet, da sykdommens molekylære genetikk ble kjent, ble ikke alltid de unge og voksne formene av sykdommen anerkjent som varianter av Tay-Sachs sykdom. Post-infantil Tay-Sachs ble ofte feildiagnostisert som andre nevrologiske lidelser.

Sandhoffs sykdom Sandhoffs sykdom er en lipidlagringsforstyrrelse karakterisert ved en progressiv forverring av sentralnervesystemet. De kliniske symptomene på Sandhoffs sykdom er identiske med Tay-Sachs sykdom. Sandhoffs sykdom er en autosomal recessiv genetisk lidelse forårsaket av et unormalt gen for beta-underenheten til heksosaminidase B-enzymet. Denne genabnormaliteten resulterer i en mangel på heksosaminidase A og B som resulterer i akkumulering av fett (lipider) kalt GM2-gangliosider i nevronene og annet vev.

Sandhoffs sykdom, også kjent som Sandhoff-Jatzkewitz sykdom, variant 0 av GM2-Gangliosidosis eller Hexosaminidase A og B-mangel, er en lysosomal genetisk lipidlagringsforstyrrelse forårsaket av den arvelige mangelen for å skape funksjonelle beta-heksosaminidaser A og B. Disse katabolske enzymene er nødvendig for å bryte ned nevronale membrankomponenter, gangliosid GM2, dets derivat GA2, glykolipidglobosid i visceralt vev og noen oligosakkarider. Akkumulering av disse metabolittene fører til en progressiv ødeleggelse av sentralnervesystemet og til slutt til døden. Den sjeldne autosomale recessive nevrodegenerative lidelsen er klinisk nesten umulig å skille fra Tay-Sachs sykdom, en annen genetisk lidelse som forstyrrer beta-heksosaminidasene A og S.

Det er tre forskjellige typer av Sandhoff sykdom, klassisk infantil, juvenil og voksen sent debut. Hver form er klassifisert etter alvorlighetsgraden av symptomene samt alderen der pasienten viser disse symptomene:

• Klassisk infantil form: Klassisk infantil form av sykdommen er klassifisert etter utvikling av symptomer alt fra 2 måneder til 9 måneders alder. Det er den mest alvorlige av alle formene og vil føre til døden før pasienten fyller tre år. Dette er den vanligste og alvorligste formen for Sandoff sykdom. Spedbarn med denne lidelsen virker vanligvis normale frem til 3 til 6 måneders alder, når utviklingen avtar og musklene som brukes til bevegelse svekkes. Berørte spedbarn mister motoriske ferdigheter som å snu seg, sitte og krype. Etter hvert som sykdommen utvikler seg, utvikler spedbarn anfall, syn og hørselstap, mental retardasjon og lammelser. En øyeabnormitet kalt en kirsebærrød flekk, som kan identifiseres med en øyeundersøkelse, er karakteristisk for denne lidelsen. Noen spedbarn med Sandhoffs sykdom kan også ha forstørrede organer (or-ganomegalie) eller benabnormiteter. Barn med den alvorlige formen for denne lidelsen lever vanligvis bare i tidlig barndom.
• Juvenil form: Juvenil form av sykdommen viser symptomer fra 3-årsalderen fra 10 år, og selv om barnet vanligvis dør når de er 15, er det mulig for dem å leve lenger hvis de er under konstant omsorg.
• Voksendebutform: Voksendebutform av sykdommen klassifiseres etter forekomst hos eldre individer og har en effekt på den motoriske funksjonen til disse individene, og det er foreløpig ikke kjent om Sandhoffs sykdom vil føre til at disse individene har redusert levetid. .

Både juvenile og voksne former for Sandhoff sykdom er svært sjeldne. Tegn og symptomer kan begynne i barndommen, ungdomsårene eller voksenlivet og er vanligvis mildere enn de som ses med den infantile formen av Sandhoff sykdom. Som i den infantile formen påvirkes mentale evner og koordinasjon. Karakteristiske trekk inkluderer muskelsvakhet, tap av muskelkoordinasjon (ataksi) og andre problemer med bevegelse, taleproblemer og psykiske lidelser. Disse tegnene og symptomene varierer mye blant personer med sent debuterende former for Sandhoff sykdom.

Symptomer på Sandhoffs sykdom er klinisk ubestemmelige fra Tay-Sachs sykdom. Den klassiske infantile formen av sykdommen har de mest alvorlige symptomene og er utrolig vanskelig å diagnostisere i denne tidlige alderen. De første tegn på symptomer begynner før 6 måneders alder og foreldrenes varsel når barnet begynner å avvike i utviklingen. Hvis barna hadde evnen til å sitte opp selv eller krype, vil de miste denne evnen. Dette er forårsaket av en langsom forringelse av musklene i barnets kropp fra oppbygging av GM2-gangliosider. Siden kroppen ikke er i stand til å lage enzymene den trenger i sentralnervesystemet, er den ikke i stand til å feste seg til disse gangliosidene for å bryte dem fra hverandre og gjøre dem giftfrie. Med denne oppbyggingen er det flere symptomer som begynner å vises som muskel/motorisk svakhet, skarp reaksjon på høye lyder, blindhet, døvhet, manglende evne til å reagere på sentralstimulerende midler, luftveisproblemer og infeksjoner, mental retardasjon, anfall, kirsebærrøde flekker i netthinnen, forstørret lever og milt (hepatosplenomegali), lungebetennelse eller bronkopneumoni.

De to andre formene for Sandhoff sykdom har lignende symptomer, men i mindre grad. Voksne og juvenile former for Sandhoff sykdom er sjeldnere enn den infantile formen. I disse tilfellene lider ofrene kognitiv svekkelse (retardasjon) og tap av muskelkoordinasjon som svekker og til slutt ødelegger deres evne til å gå; de karakteristiske røde flekkene i netthinnen utvikles også. Den voksne formen av sykdommen er imidlertid noen ganger mildere, og kan bare føre til muskelsvakhet som svekker gange eller evnen til å komme seg ut av sengen.

Nye metoder, som massespektrometri, gir en god sjanse til å karakterisere spesifikke metabolske endringer i blodet til berørte pasienter som gjør det mulig å diagnostisere sykdommen i fremtiden tidligere, med høyere sensitivitet og spesifisitet.

Derfor er det målet med studien å validere denne nye biokjemiske markøren fra blodet til de berørte pasientene og hjelpe andre pasienter til nytte ved en tidlig diagnose og derved med en tidligere behandling.