Gangliosidoosin biomarkkeri: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidoosi:

Gangliosidit ovat monimutkaisia ​​yhdisteitä, jotka koostuvat glykosfingolipidistä ja siaalihaposta ja sijaitsevat solun pinnalla, jossa ne vastaavat solunulkoisten molekyylien havaitsemisesta. Gangliosidit sijaitsevat pääasiassa hermostossa.

Jos gangliosidit kerääntyvät patologisesti koko kehoon, sitä kutsutaan gangliosidoosiksi. Gangliosidoosilla on kaksi pääalatyyppiä puutteellisesta entsyymistä riippuen, jotka tunnetaan nimellä GM1 ja GM2.

GM1-Gangliosidoosi GM1-Gangliosidoosi on autosomaalinen resessiivinen sairaus. Geneettistä neuvontaa tulisi tarjota sairastuneille perheille. Häiriön aiheuttavat mutaatiot beeta-galaktosidaasia koodaavassa GLB1-geenissä. Tähän päivään mennessä on tunnistettu yli 165 mutaatiota. Puutteellinen entsyymiaktiivisuus johtaa gangliosidien toksiseen kertymiseen kehon kudoksiin ja erityisesti keskushermostoon (CNS).

Häiriö on yleisetninen, mutta maailmanlaajuista levinneisyyttä ei tunneta. Esiintymyksen syntymähetkellä arvioidaan olevan noin 1:100 000 - 200 000 elävänä syntynyttä. Suuri esiintyvyys on havaittu Maltalla ja Brasiliassa sekä kypros- ja romaniväestössä.

Lysosomaalisen hydrolaasin, happaman β-galaktosidaasin, puutos aiheuttaa GM1:n. GM1-gangliosidoosista tunnistetaan kolme kliinistä alatyyppiä, jotka luokitellaan alkamisiän mukaan seuraavasti:

• Infantiili (tyyppi 1): Yleisimmässä infantiilisessa muodossa karkeita kasvonpiirteitä, hepato-splenomegaliaa, yleistynyttä luuston dysplasiaa (dysostosis multiplex), makulan kirsikanpunaisia ​​täpliä ja kehityksen viivästystä/pysähdystä (jota seuraa progressiivinen neurologinen heikkeneminen) esiintyy yleensä ensimmäiset 6 kuukautta. Ei-immuunista hydrops fetalista on raportoitu. Mongolian täplien lisääntynyttä esiintymistä on myös kuvattu. Tyypillisten dysmorfisten piirteiden esiintymisessä ja etenemisessä havaitaan laaja kirjo vaihtelua. Jopa 50 prosentilla sairastuneista vauvoista on silmänpohjan kirsikanpunainen täplä.
• Nuori (tyyppi 2): Nuorten muodolle on ominaista myöhempi alkamisikä, vähemmän hepatosplenomegalia (jos on), vähemmän kirsikanpunaisia ​​täpliä (jos sellaisia ​​​​on), dysmorfiset piirteet tai luuston muutokset (nikamien dysplasia voidaan havaita radiografisesti).
• Aikuinen (tyyppi 3): Aikuisen muodolle on ominaista normaali varhainen neurologinen kehitys, ja kliinisen esiintymisen ikä vaihtelee. Hitaasti etenevä dementia, johon liittyy parkinsonin oireita ja ekstrapyramidaalinen sairaus, on yleistä. Henkinen vajaatoiminta voi aluksi puuttua tai olla lievää, mutta etenee ajan myötä. Yleisin dystonia puhe- ja kävelyhäiriöineen on yleisimmin raportoitu varhainen oire. Tyypillisesti hepato-splenomegaliaa, kirsikanpunaisia ​​täpliä, dysmorfisia piirteitä tai luuston muutoksia ei esiinny skolioosia lukuun ottamatta (lieviä nikamien muutoksia voidaan paljastaa röntgenkuvauksessa), mutta lyhytkasvuisuus on yleistä.

GM2-gangliosidoosi GM2-gangliosidoosi on ryhmä lysosomaalisia lipidien varastointihäiriöitä, jotka aiheutuvat mutaatioista vähintään yhdessä kolmesta resessiivisestä geenistä: HEXA, HEXB ja GM2A. Kaikkien kolmen geenin normaaleja tuotteita tarvitaan GM2-gangliosidisubstraatin normaaliin kataboliaan. Näiden entsyymien puutteellinen aktiivisuus johtaa substraatin kertymiseen hermosolujen lysosomien sisään, mikä johtaa solukuolemaan. Kolmen geenin tuotteet ovat vastaavasti b-heksosaminidaasi A:n (Hex A) alfa-alayksiköitä. Heks A on dimeeri ja sen rakenne on alfa-beta.

β-Heksosaminidaasi B (Hex B) on beeta-ketjujen dimeeri. Se hydrolysoi GM2:ta ja sen neutraalia asialojohdannaista GA2:ta. Molemmat alayksikön prekursorit hankkivat mannoosi-6-fosfaattimarkkerin lysosomien tunnistamista varten.

Heksosaminidaasi S (Hex S) on alfa-ketjujen dimeeri; se on plasman normaali ainesosa ja hajottaa laajan valikoiman glykokonjugaatteja, jotka sisältävät β-kytkettyjä N-asetyyliheksosaminyylijäännöksiä. Beeta-alayksiköiden puutteen vuoksi alfa-alayksiköiden lisääntynyt polymeroituminen johtaa lisääntyneeseen Hex S:n muodostumiseen Tay-Sachsin taudissa.

GM2A on kofaktori, jota tarvitaan Hex A:n normaaliin toimintaan; sen häiriö johtaa myös hex A:n heikentyneeseen toimintaan.

Taudin luokitus:

Tay-Sachsin tauti Tay-Sachsin tauti (tunnetaan myös nimellä GM2-gangliosidoosi tai heksosaminidaasi-A-puutos) on autosomaalinen resessiivinen geneettinen häiriö. Yleisimmässä muunnelmassaan (tunnetaan infantiilina Tay-Sachsin taudina) se aiheuttaa asteittaista henkisten ja fyysisten kykyjen heikkenemistä, joka alkaa noin kuuden kuukauden iässä ja johtaa yleensä kuolemaan neljän vuoden iässä. Sairaus ilmenee, kun aivohermosoluihin kerääntyy haitallisia määriä gangliosideiksi kutsuttuja solukalvokomponentteja, mikä lopulta johtaa solujen ennenaikaiseen kuolemaan. Gangliosidi on sfingolipidin muoto, joka tekee Tay-Sachs-Gangliosidoosista sfingolipidoosin jäsenen. Ei ole tunnettua parannuskeinoa tai hoitoa.

Tay-Sachsin taudin aiheuttaa (ihmisen) kromosomissa 15 olevan HEXA-geenin geneettinen mutaatio. Suuri määrä HEXA-mutaatioita on löydetty, ja uusia raportoidaan edelleen. Nämä mutaatiot saavuttavat merkittäviä taajuuksia tietyissä populaatioissa. Kaakkois-Québecin ranskalaisilla kanadalaisilla on kantotaajuus, joka on samanlainen kuin Ashkenazi-juutalaisten, mutta heillä on erilainen mutaatio. Eteläisen Louisianan cajuneilla on sama mutaatio, jota tavataan yleisimmin Ashkenazi-juutalaisilla. HEXA-mutaatiot ovat harvinaisia, ja niitä havaitaan eniten geneettisesti eristetyissä populaatioissa. Tay-Sachs voi johtua joko kahden samanlaisen tai kahden toisiinsa liittymättömän kausatiivisen mutaation periytymisestä HEXA-geenissä.

Tay-Sachsin tauti luokitellaan useisiin muotoihin, jotka erotetaan neurologisten oireiden alkamisiän perusteella.

• Infantiili Tay-Sachsin tauti: Tay-Sachsin tautia sairastavat pikkulapset näyttävät kehittyvän normaalisti ensimmäisten kuuden kuukauden ajan syntymän jälkeen. Sitten, kun hermosolut laajentuvat gangliosidien vaikutuksesta, alkaa henkisten ja fyysisten kykyjen hellittämätön heikkeneminen. Lapsi tulee sokeaksi, kuuroksi, nielemiskyvyttömäksi, surkastuneeksi ja halvaantuneeksi. Kuolema tapahtuu yleensä ennen neljän vuoden ikää.
• Nuorten Tay-Sachsin tauti: Nuorten Tay-Sachsin tauti on harvinaisempi kuin muut Tay-Sachsin muodot, ja yleensä sitä havaitaan aluksi 2–10-vuotiailla lapsilla. Ihmiset, joilla on Tay-Sachsin tauti, kehittävät kognitiivisten ja motoristen taitojen heikkenemistä, dysartriaa, dysfagiaa, ataksiaa ja spastisuutta; he kuolevat yleensä viiden ja viidentoista vuoden iässä.
• Aikuisten / myöhään alkava Tay-Sachsin tauti: Tämän taudin harvinainen muoto, joka tunnetaan nimellä Adult-Onset tai Late-alset Tay-Sachsin tauti, saa ensimmäiset oireensa yleensä 30-40-vuotiaana. Toisin kuin muut muodot, myöhään alkava Tay-Sachsin tauti ei yleensä ole kohtalokas, koska vaikutukset voivat pysäyttää etenemisen. Se diagnosoidaan usein väärin. Sille on ominaista kävelyn epävakaus ja etenevä neurologinen heikkeneminen. Myöhään alkavan Tay-Sachsin taudin oireita, jotka tyypillisesti alkavat näkyä teini-iässä tai varhaisessa aikuisiässä, ovat puhe- ja nielemisvaikeudet, kävelyn epävakaus, spastisuus, kognitiivinen heikkeneminen ja psykiatriset sairaudet, erityisesti skitsofrenian kaltainen psykoosi. Ihmiset, joilla on myöhään alkanut Tay-Sachsin tauti, tulevat usein täysipäiväisiksi pyörätuolin käyttäjiksi aikuisiässä.

1970- ja 1980-luvuille asti, jolloin taudin molekyyligenetiikka tuli tunnetuksi, taudin nuorten ja aikuisten muotoja ei aina tunnistettu Tay-Sachsin taudin muunnelmina. Lapsen jälkeinen Tay-Sachs diagnosoitiin usein väärin muiksi neurologisiksi sairauksiksi.

Sandhoffin tauti Sandhoffin tauti on lipidien varastointihäiriö, jolle on tunnusomaista keskushermoston asteittainen heikkeneminen. Sandhoffin taudin kliiniset oireet ovat identtiset Tay-Sachsin taudin kanssa. Sandhoffin tauti on autosomaalinen resessiivinen geneettinen häiriö, jonka aiheuttaa heksosaminidaasi B -entsyymin beeta-alayksikön epänormaali geeni. Tämä geenipoikkeavuus johtaa heksosaminidaasi A:n ja B:n puutteeseen, mikä johtaa GM2-gangliosideiksi kutsuttujen rasvojen (lipidien) kerääntymiseen hermosoluihin ja muihin kudoksiin.

Sandhoffin tauti, joka tunnetaan myös nimellä Sandhoff-Jatzkewitzin tauti, GM2-gangliosidoosin variantti 0 tai heksosaminidaasi A- ja B-puutos, on lysosomaalinen geneettinen lipidien varastointihäiriö, jonka aiheuttaa perinnöllinen puute tuottaa toiminnallisia beeta-heksosaminidaaseja A ja B. Nämä kataboliset entsyymit tarvitaan hermosolujen kalvokomponenttien, gangliosidin GM2:n, sen johdannaisen GA2:n, glykolipidiglobosidin hajottamiseksi sisäelinten kudoksissa ja eräiden oligosakkarideja. Näiden metaboliittien kertyminen johtaa keskushermoston asteittaiseen tuhoutumiseen ja lopulta kuolemaan. Harvinainen autosomaalinen resessiivinen neurodegeneratiivinen häiriö on kliinisesti lähes mahdoton erottaa Tay-Sachsin taudista, toisesta geneettisestä häiriöstä, joka häiritsee beeta-heksosaminidaaseja A ja S.

Sandhoffin tautia on kolmea eri tyyppiä, klassinen infantiili, nuori ja aikuisten myöhään alkava tauti. Kukin muoto luokitellaan oireiden vakavuuden sekä sen iän mukaan, jossa potilaalla on näitä oireita:

• Klassinen infantiili muoto: Taudin klassinen infantiili muoto luokitellaan oireiden kehittymisen mukaan missä tahansa 2 kuukauden iästä 9 kuukauden ikään. Se on kaikista muodoista vakavin ja johtaa kuolemaan ennen kuin potilas saavuttaa kolmen vuoden iän. Tämä on Sandoffin taudin yleisin ja vaikein muoto. Tätä sairautta sairastavat vauvat näyttävät tyypillisesti normaaleilta 3–6 kuukauden ikään asti, jolloin kehitys hidastuu ja liikkumiseen käytettävät lihakset heikkenevät. Vauvat menettävät motoriset taidot, kuten kääntymisen, istumisen ja ryömimisen. Taudin edetessä pikkulapsille kehittyy kohtauksia, näkö- ja kuulovaurioita, henkistä jälkeenjääneisyyttä ja halvaantumista. Tälle häiriölle on ominaista kirsikanpunaiseksi pisteeksi kutsuttu silmäpoikkeavuus, joka voidaan tunnistaa silmätutkimuksella. Joillakin Sandhoffin tautia sairastavilla imeväisillä voi myös olla laajentuneita elimiä (tai ganomegaliaa) tai luuston poikkeavuuksia. Lapset, joilla on tämän häiriön vakava muoto, elävät yleensä vasta varhaislapsuudessa.
• Nuoruusmuoto: Taudin nuorisomuodossa oireita alkaa 3-vuotiaasta 10-vuotiaaksi ja vaikka lapsi yleensä kuolee 15-vuotiaana, on mahdollista, että hän elää pidempään, jos hän on jatkuvassa hoidossa.
• Aikuisen alkamismuoto: Taudin aikuisilla alkava muoto luokitellaan sen esiintymisen perusteella iäkkäillä henkilöillä ja sillä on vaikutusta näiden yksilöiden motoriseen toimintaan, eikä vielä tiedetä, lyhentääkö Sandhoffin tauti näiden yksilöiden elinikää .

Sekä nuorilla että aikuisilla alkavat Sandhoffin taudin muodot ovat hyvin harvinaisia. Merkit ja oireet voivat alkaa lapsuudessa, nuoruudessa tai aikuisiässä ja ovat yleensä lievempiä kuin Sandhoffin taudin infantiilissa muodossa. Kuten infantiilisessa muodossa, henkiset kyvyt ja koordinaatio vaikuttavat. Tyypillisiä piirteitä ovat lihasheikkous, lihasten koordinaation menetys (ataksia) ja muut liike-, puhe- ja mielisairaudet. Nämä merkit ja oireet vaihtelevat suuresti ihmisillä, joilla on Sandhoffin taudin myöhäinen muoto.

Sandhoffin taudin oireet ovat kliinisesti määrittelemättömiä Tay-Sachsin taudista. Sairauden klassisella infantiililla muodolla on vakavimmat oireet ja se on uskomattoman vaikea diagnosoida näin varhaisessa iässä. Ensimmäiset oireet alkavat ennen 6 kuukauden ikää ja vanhemmat huomaavat, kun lapsen kehitys alkaa hiipua. Jos lapset pystyivät istumaan itsekseen tai ryömimään, he menettävät tämän kyvyn. Tämä johtuu lapsen kehon lihasten hitaasta heikkenemisestä GM2-gangliosidien kertymisen seurauksena. Koska elimistö ei pysty luomaan tarvitsemiaan entsyymejä keskushermostossa, se ei pysty kiinnittymään näihin gangliosideihin hajottaakseen niitä ja tehdäkseen niistä myrkyttömiä. Tämän kertymisen myötä alkaa ilmaantua useita oireita, kuten lihas-/motorinen heikkous, terävä reaktio kovaan ääneen, sokeus, kuurous, kyvyttömyys reagoida piristeisiin, hengitysvaikeudet ja infektiot, henkinen jälkeenjääneisyys, kohtaukset, kirsikanpunaiset täplät verkkokalvo, suurentunut maksa ja perna (hepatosplenomegalia), keuhkokuume tai bronkopneumonia.

Sandhoffin taudin kahdella muulla muodolla on samanlaisia ​​oireita, mutta vähäisemmässä määrin. Sandhoffin taudin aikuisten ja nuorten muodot ovat harvinaisempia kuin infantiili muoto. Näissä tapauksissa uhrit kärsivät kognitiivisesta heikentymisestä (vajautumisesta) ja lihaskoordinaatiosta, joka heikentää ja lopulta tuhoaa heidän kykynsä kävellä; verkkokalvolle kehittyvät myös tyypilliset punaiset täplät. Aikuisten taudin muoto on kuitenkin joskus lievempi ja voi johtaa vain lihasheikkouteen, joka heikentää kävelyä tai kykyä nousta sängystä.

Uudet menetelmät, kuten massaspektrometria, antavat hyvän mahdollisuuden karakterisoida spesifisiä aineenvaihdunnan muutoksia sairastuneiden potilaiden veressä, mikä mahdollistaa taudin diagnosoinnin tulevaisuudessa aikaisemmin, korkeammalla herkkyydellä ja spesifisyydellä.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on validoida tämä uusi biokemiallinen markkeri sairastuneiden potilaiden verestä, mikä auttaa muita potilaita varhaisessa diagnoosissa ja siten aikaisemmassa hoidossa.