Biomarqueur de la gangliosidose : BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidose :

Les gangliosides sont des composés complexes constitués d'un glycosphingolipide et d'un acide sialique et sont situés à la surface cellulaire où ils sont responsables de la détection des molécules extracellulaires. Les gangliosides sont principalement localisés dans le système nerveux.

Si les gangliosides s'accumulent pathologiquement dans tout le corps, on parle de gangliosidose. Il existe deux principaux sous-types de gangliosidose en fonction de l'enzyme déficiente, connus sous le nom de GM1 et GM2.

GM1-Gangliosidose La GM1-Gangliosidose est une maladie autosomique récessive. Un conseil génétique doit être proposé aux familles concernées. La maladie est causée par des mutations du gène GLB1 codant pour la bêta-galactosidase. A ce jour, plus de 165 mutations ont été identifiées. Une activité enzymatique déficiente conduit à une accumulation toxique de gangliosides dans les tissus corporels, et en particulier dans le système nerveux central (SNC).

La maladie est panethnique, mais la prévalence mondiale n'est pas connue. La prévalence à la naissance est estimée à environ 1 pour 100 000 à 200 000 naissances vivantes. Une prévalence élevée a été constatée à Malte et au Brésil, ainsi que dans les populations chypriote et rom.

Le déficit en hydrolase lysosomale, la β-galactosidase acide, provoque la GM1. Trois sous-types cliniques de GM1-Gangliosidose sont reconnus, classés par âge d'apparition, comme suit :

• Infantile (type 1) : dans la forme infantile la plus courante, des traits faciaux grossiers, une hépato-splénomégalie, une dysplasie squelettique généralisée (dysostose multiplex), des taches maculaires rouge cerise et un retard/arrêt du développement (suivi d'une détérioration neurologique progressive) surviennent généralement dans les 6 premiers mois de la vie. Des hydrops fetalis non immuns ont été rapportés. Une incidence accrue de taches mongoles a également été décrite. Un large spectre de variabilité est observé dans l'apparition et la progression des caractéristiques dysmorphiques typiques. Jusqu'à 50% des nourrissons touchés ont une tache maculaire rouge cerise.
• Juvénile (type 2) : la forme juvénile se caractérise par un âge d'apparition plus tardif, moins d'hépatosplénomégalie (le cas échéant), moins de taches rouge cerise (le cas échéant), des caractéristiques dysmorphiques ou des modifications squelettiques (la dysplasie vertébrale peut être détectée par radiographie).
• Adulte (type 3) : La forme adulte se caractérise par un développement neurologique précoce normal, avec un âge de présentation clinique variable. Une démence à progression lente avec des caractéristiques parkinsoniennes et une maladie extrapyramidale est fréquente. La déficience intellectuelle peut être initialement absente ou légère mais progresse avec le temps. La dystonie généralisée avec troubles de la parole et de la marche est la caractéristique précoce la plus fréquemment rapportée. En règle générale, aucune hépato-splénomégalie, des taches rouge cerise, des caractéristiques dysmorphiques ou des changements squelettiques ne sont présents en dehors de la scoliose (de légers changements vertébraux peuvent être révélés par la radiographie), mais une petite taille est courante.

GM2-Gangliosidose Les GM2-Gangliosidose sont un groupe de troubles du stockage lipidique lysosomal causés par des mutations dans au moins 1 des 3 gènes récessifs : HEXA, HEXB et GM2A. Les produits normaux des 3 gènes sont nécessaires pour le catabolisme normal du substrat ganglioside GM2. Une activité déficiente de ces enzymes conduit à l'accumulation du substrat à l'intérieur des lysosomes neuronaux, conduisant à la mort cellulaire. Les produits des 3 gènes sont respectivement les sous-unités alpha de la b-hexosaminidase A (Hex A). Hex A est un dimère et a la structure alpha-bêta.

La β-hexosaminidase B (Hex B) est un dimère de chaînes bêta. Il hydrolyse le GM2 et son dérivé asialo neutre GA2. Les deux précurseurs de sous-unités acquièrent le marqueur mannose 6-phosphate pour la reconnaissance par les lysosomes.

L'hexosaminidase S (Hex S) est un dimère de chaînes alpha ; c'est un constituant normal du plasma et il dégrade une large gamme de glycoconjugués contenant des résidus N-acétylhexosaminyle à liaison β. En l'absence de sous-unités bêta, la polymérisation accrue des sous-unités alpha conduit à la formation accrue de Hex S dans la maladie de Tay - Sachs.

GM2A est un cofacteur nécessaire au fonctionnement normal de Hex A ; sa perturbation conduit également à une fonction réduite de l'Hex A.

Classification de la maladie :

Maladie de Tay-Sachs La maladie de Tay-Sachs (également connue sous le nom de gangliosidose GM2 ou déficit en hexosaminidase-A) est une maladie génétique autosomique récessive. Dans sa variante la plus courante (connue sous le nom de maladie infantile de Tay-Sachs), elle provoque une détérioration progressive des capacités mentales et physiques qui commence vers l'âge de six mois et entraîne généralement la mort à l'âge de quatre ans. La maladie survient lorsque des quantités nocives de composants de la membrane cellulaire connus sous le nom de gangliosides s'accumulent dans les cellules nerveuses du cerveau, entraînant éventuellement la mort prématurée des cellules. Un ganglioside est une forme de sphingolipide, ce qui fait de Tay-Sachs-Gangliosidose un membre de la sphingolipidose. Il n'existe aucun remède ou traitement connu.

La maladie de Tay-Sachs est causée par une mutation génétique du gène HEXA sur le chromosome 15 (humain). Un grand nombre de mutations HEXA ont été découvertes et de nouvelles sont toujours signalées. Ces mutations atteignent des fréquences significatives dans des populations spécifiques. Les Canadiens français du sud-est du Québec ont une fréquence porteuse similaire à celle observée chez les juifs ashkénazes, mais portent une mutation différente. Les Cajuns du sud de la Louisiane portent la même mutation que celle que l'on voit le plus souvent chez les Juifs ashkénazes. Les mutations HEXA sont rares et sont plus observées dans les populations génétiquement isolées. Tay-Sachs peut provenir de l'hérédité de deux mutations causales similaires ou non apparentées du gène HEXA.

La maladie de Tay-Sachs est classée en plusieurs formes, qui sont différenciées en fonction de l'âge d'apparition des symptômes neurologiques.

• Maladie infantile de Tay-Sachs : Les nourrissons atteints de la maladie de Tay-Sachs semblent se développer normalement pendant les six premiers mois après la naissance. Puis, à mesure que les neurones se distendent avec les gangliosides, une détérioration incessante des capacités mentales et physiques commence. L'enfant devient aveugle, sourd, incapable d'avaler, atrophié et paralytique. La mort survient généralement avant l'âge de quatre ans.
• Maladie juvénile de Tay-Sachs : La maladie juvénile de Tay-Sachs est plus rare que les autres formes de Tay-Sachs et est généralement observée initialement chez les enfants âgés de deux à dix ans. Les personnes atteintes de la maladie de Tay-Sachs développent une détérioration des capacités cognitives et motrices, une dysarthrie, une dysphagie, une ataxie et une spasticité ; ils meurent généralement entre cinq et quinze ans.
• Maladie de Tay-Sachs de l'adulte/d'apparition tardive : Une forme rare de cette maladie, connue sous le nom de maladie de Tay-Sachs de l'adulte ou d'apparition tardive, présente généralement ses premiers symptômes au cours des années 30 ou 40. Contrairement aux autres formes, la maladie de Tay-Sachs d'apparition tardive n'est généralement pas mortelle car les effets peuvent cesser de progresser. Il est souvent mal diagnostiqué. Elle se caractérise par une démarche instable et une détérioration neurologique progressive. Les symptômes de la maladie de Tay-Sachs d'apparition tardive, qui commencent généralement à apparaître à l'adolescence ou au début de l'âge adulte, comprennent des difficultés d'élocution et de déglutition, une démarche instable, de la spasticité, un déclin cognitif et une maladie psychiatrique, en particulier une psychose de type schizophrène. Les personnes atteintes de la maladie de Tay-Sachs d'apparition tardive deviennent fréquemment des utilisateurs de fauteuil roulant à plein temps à l'âge adulte.

Jusqu'aux années 1970 et 1980, lorsque la génétique moléculaire de la maladie est devenue connue, les formes juvénile et adulte de la maladie n'étaient pas toujours reconnues comme des variantes de la maladie de Tay-Sachs. Le Tay-Sachs post-infantile a souvent été diagnostiqué à tort comme d'autres troubles neurologiques.

Maladie de Sandhoff La maladie de Sandhoff est un trouble du stockage des lipides caractérisé par une détérioration progressive du système nerveux central. Les symptômes cliniques de la maladie de Sandhoff sont identiques à ceux de la maladie de Tay-Sachs. La maladie de Sandhoff est une maladie génétique autosomique récessive causée par un gène anormal de la sous-unité bêta de l'enzyme hexosaminidase B. Cette anomalie génétique entraîne une déficience en hexosaminidase A et B qui se traduit par une accumulation de graisses (lipides) appelées gangliosides GM2 dans les neurones et d'autres tissus.

La maladie de Sandhoff, également connue sous le nom de maladie de Sandhoff-Jatzkewitz, variante 0 de la gangliosidose GM2 ou déficit en hexosaminidase A et B, est un trouble génétique lysosomal du stockage des lipides causé par le déficit héréditaire pour créer des bêta-hexosaminidases fonctionnelles A et B. Ces enzymes cataboliques sont nécessaires pour dégrader les composants de la membrane neuronale, le ganglioside GM2, son dérivé GA2, le glycolipide globoside dans les tissus viscéraux et certains oligosaccharides. L'accumulation de ces métabolites conduit à une destruction progressive du système nerveux central et éventuellement à la mort. La maladie neurodégénérative autosomique récessive rare est cliniquement presque impossible à distinguer de la maladie de Tay-Sachs, une autre maladie génétique qui perturbe les bêta-hexosaminidases A et S.

Il existe trois types différents de maladie de Sandhoff, classique infantile, juvénile et adulte tardive. Chaque forme est classée selon la gravité des symptômes ainsi que l'âge auquel le patient présente ces symptômes :

• Forme infantile classique : La forme infantile classique de la maladie est classifiée par le développement des sympt40mes n'importe où de 2 mois à 9 mois d'âge. C'est la plus grave de toutes les formes et entraînera la mort avant que le patient n'atteigne l'âge de trois ans. Il s'agit de la forme la plus courante et la plus grave de la maladie de Sandoff. Les nourrissons atteints de ce trouble semblent généralement normaux jusqu'à l'âge de 3 à 6 mois, lorsque le développement ralentit et que les muscles utilisés pour le mouvement s'affaiblissent. Les nourrissons touchés perdent leurs habiletés motrices telles que se retourner, s'asseoir et ramper. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les nourrissons développent des convulsions, une perte de vision et d'audition, un retard mental et une paralysie. Une anomalie oculaire appelée tache rouge cerise, qui peut être identifiée par un examen de la vue, est caractéristique de ce trouble. Certains nourrissons atteints de la maladie de Sandhoff peuvent également avoir des organes hypertrophiés (ou-ganomégalie) ou des anomalies osseuses. Les enfants atteints de la forme sévère de ce trouble ne vivent généralement que dans la petite enfance.
• Forme juvénile : La forme juvénile de la maladie présente des symptômes à partir de 3 ans jusqu'à 10 ans et bien que l'enfant meure généralement avant l'âge de 15 ans, il est possible qu'il vive plus longtemps s'il reçoit des soins constants.
• Forme d'apparition à l'âge adulte : la forme d'apparition de la maladie chez l'adulte est classée en fonction de son apparition chez les personnes âgées et a un effet sur la fonction motrice de ces personnes et on ne sait pas encore si la maladie de Sandhoff entraînera une diminution de leur durée de vie chez ces personnes. .

Les formes juvéniles et adultes de la maladie de Sandhoff sont très rares. Les signes et les symptômes peuvent commencer dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte et sont généralement plus légers que ceux observés avec la forme infantile de la maladie de Sandhoff. Comme dans la forme infantile, les capacités mentales et la coordination sont affectées. Les caractéristiques caractéristiques comprennent une faiblesse musculaire, une perte de coordination musculaire (ataxie) et d'autres problèmes de mouvement, des problèmes d'élocution et une maladie mentale. Ces signes et symptômes varient considérablement chez les personnes atteintes de formes tardives de la maladie de Sandhoff.

Les symptômes de la maladie de Sandhoff sont cliniquement indéterminables à partir de la maladie de Tay-Sachs. La forme infantile classique de la maladie présente les symptômes les plus graves et est incroyablement difficile à diagnostiquer à ce jeune âge. Les premiers signes de symptômes commencent avant l'âge de 6 mois et les parents remarquent que l'enfant commence à faire des digressions dans son développement. Si les enfants avaient la capacité de s'asseoir seuls ou de ramper, ils perdraient cette capacité. Ceci est causé par une lente détérioration des muscles du corps de l'enfant due à l'accumulation de gangliosides GM2. Étant donné que le corps est incapable de créer les enzymes dont il a besoin dans le système nerveux central, il est incapable de se fixer à ces gangliosides pour les dissocier et les rendre non toxiques. Avec cette accumulation, plusieurs symptômes commencent à apparaître, tels qu'une faiblesse musculaire/motrice, une réaction aiguë aux bruits forts, la cécité, la surdité, l'incapacité de réagir aux stimulants, des problèmes respiratoires et des infections, un retard mental, des convulsions, des taches rouge cerise dans la rétine, hypertrophie du foie et de la rate (hépatosplénomégalie), pneumonie ou bronchopneumonie.

Les deux autres formes de la maladie de Sandhoff présentent des symptômes similaires mais dans une moindre mesure. Les formes adultes et juvéniles de la maladie de Sandhoff sont plus rares que la forme infantile. Dans ces cas, les victimes souffrent de troubles cognitifs (retard) et d'une perte de coordination musculaire qui altèrent et finissent par détruire leur capacité à marcher ; les taches rouges caractéristiques de la rétine se développent également. La forme adulte de la maladie, cependant, est parfois plus bénigne et peut n'entraîner qu'une faiblesse musculaire qui nuit à la marche ou à la capacité de sortir du lit.

De nouvelles méthodes, comme la spectrométrie de masse, donnent une bonne chance de caractériser des altérations métaboliques spécifiques dans le sang des patients atteints qui permettent de diagnostiquer à l'avenir la maladie plus tôt, avec une sensibilité et une spécificité plus élevées.

C'est donc l'objectif de l'étude de valider ce nouveau marqueur biochimique à partir du sang des patients atteints permettant de faire bénéficier d'autres patients par un diagnostic précoce et donc un traitement plus précoce.