Biomarker voor gangliosidose: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidose:

Gangliosiden zijn complexe verbindingen bestaande uit een glycosfingolipide en een siaalzuur en bevinden zich op het celoppervlak waar ze verantwoordelijk zijn voor het detecteren van extracellulaire moleculen. Gangliosiden bevinden zich voornamelijk in het zenuwstelsel.

Als gangliosiden zich pathologisch door het hele lichaam ophopen, staat dit bekend als gangliosidose. Er zijn twee belangrijke subtypes van gangliosidose, afhankelijk van het deficiënte enzym, die bekend staan ​​als GM1 en GM2.

GM1-Gangliosidose GM1-Gangliosidose is een autosomaal recessieve ziekte. Erfelijkheidsadvisering moet worden verstrekt aan getroffen families. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in het GLB1-gen dat codeert voor beta-galactosidase. Tot op heden zijn er meer dan 165 mutaties geïdentificeerd. Deficiënte enzymactiviteit leidt tot toxische accumulatie van gangliosiden in lichaamsweefsels, en in het bijzonder in het centrale zenuwstelsel (CZS).

De aandoening is pan-etnisch, maar de wereldwijde prevalentie is niet bekend. De prevalentie bij de geboorte wordt geschat op ongeveer 1:100.000 tot 200.000 levendgeborenen. Hoge prevalentie is gevonden in Malta en Brazilië, en in de Cypriotische en Roma-bevolking.

Deficiëntie van de lysosomale hydrolase, zure β-galactosidase, veroorzaakt GM1. Er worden drie klinische subtypes van GM1-gangliosidose herkend, ingedeeld naar beginleeftijd, als volgt:

• Infantiel (type 1): In de meest voorkomende infantiele vorm treden grove gelaatstrekken, hepato-splenomegalie, gegeneraliseerde skeletdysplasie (dysostosis multiplex), maculaire kersrode vlekken en ontwikkelingsachterstand/-stilstand (gevolgd door progressieve neurologische verslechtering) gewoonlijk op binnen de eerste 6 maanden van het leven. Niet-immune hydrops foetalis is gemeld. Er is ook een verhoogde incidentie van Mongoolse vlekken beschreven. Er wordt een breed spectrum aan variabiliteit waargenomen in het uiterlijk en de progressie van de typische dysmorfe kenmerken. Maar liefst 50% van de getroffen baby's heeft een maculaire kersenrode vlek.
• Juveniel (type 2): De juveniele vorm wordt gekenmerkt door een latere aanvangsleeftijd, minder hepatosplenomegalie (indien aanwezig), minder kersrode vlekken (indien aanwezig), dysmorfe kenmerken of skeletveranderingen (werveldysplasie kan radiografisch worden gedetecteerd).
• Volwassene (type 3): De volwassen vorm wordt gekenmerkt door een normale vroege neurologische ontwikkeling, met variabele leeftijd van klinische presentatie. Langzaam voortschrijdende dementie met parkinsonkenmerken en extrapiramidale ziekte komt vaak voor. Een verstandelijke beperking kan aanvankelijk afwezig of mild zijn, maar neemt met de tijd toe. Gegeneraliseerde dystonie met spraak- en loopstoornissen is het meest frequent gemelde vroege kenmerk. Doorgaans zijn er geen hepato-splenomegalie, kersrode vlekken, dysmorfe kenmerken of skeletveranderingen aanwezig behalve scoliose (lichte wervelveranderingen kunnen worden onthuld met radiografie), maar een kleine gestalte komt vaak voor.

GM2-Gangliosidose De GM2-Gangliosidose is een groep lysosomale lipidenopslagstoornissen die wordt veroorzaakt door mutaties in ten minste 1 van de 3 recessieve genen: HEXA, HEXB en GM2A. Normale producten van alle 3 de genen zijn vereist voor normaal katabolisme van het GM2-gangliosidesubstraat. Gebrekkige activiteit van deze enzymen leidt tot ophoping van het substraat in neuronale lysosomen, wat leidt tot celdood. De producten van de 3 genen zijn respectievelijk de alfa-subeenheden van b-hexosaminidase A (Hex A). Hex A is een dimeer en heeft de structuur alpha-beta.

β-Hexosaminidase B (Hex B) is een dimeer van bètaketens. Het hydrolyseert GM2 en zijn neutrale asialo-derivaat GA2. Beide subeenheidvoorlopers verwerven de mannose-6-fosfaatmarker voor herkenning door lysosomen.

Hexosaminidase S (Hex S) is een dimeer van alfaketens; het is een normaal bestanddeel van plasma en degradeert een breed scala aan glycoconjugaten die β-gekoppelde N-acetylhexosaminylresiduen bevatten. Bij gebrek aan bèta-subeenheden leidt de toegenomen polymerisatie van alfa-subeenheden tot de verhoogde vorming van Hex S bij de ziekte van Tay - Sachs.

GM2A is een cofactor die nodig is voor de normale functie van Hex A; de verstoring ervan leidt eveneens tot een verminderde functie van Hex A.

Ziekte classificatie:

Ziekte van Tay-Sachs De ziekte van Tay-Sachs (ook bekend als GM2-gangliosidose of hexosaminidase-A-deficiëntie) is een autosomaal recessieve genetische aandoening. In de meest voorkomende variant (bekend als de infantiele ziekte van Tay-Sachs) veroorzaakt het een progressieve verslechtering van mentale en fysieke vermogens die begint rond de leeftijd van zes maanden en meestal resulteert in de dood op de leeftijd van vier jaar. De ziekte treedt op wanneer schadelijke hoeveelheden celmembraancomponenten, bekend als gangliosiden, zich ophopen in de hersenzenuwcellen, wat uiteindelijk leidt tot de voortijdige dood van de cellen. Een ganglioside is een vorm van sfingolipiden, waardoor Tay-Sachs-Gangliosidosis een lid is van de sfingolipidose. Er is geen remedie of behandeling bekend.

De ziekte van Tay-Sachs wordt veroorzaakt door een genetische mutatie in het HEXA-gen op (menselijk) chromosoom 15. Er is een groot aantal HEXA-mutaties ontdekt en er worden nog steeds nieuwe gerapporteerd. Deze mutaties bereiken significante frequenties in specifieke populaties. Franse Canadezen in het zuidoosten van Quebec hebben een draaggolffrequentie die vergelijkbaar is met die van Asjkenazische joden, maar ze dragen een andere mutatie. Cajuns in het zuiden van Louisiana dragen dezelfde mutatie die het meest voorkomt bij Asjkenazische joden. HEXA-mutaties zijn zeldzaam en worden het meest gezien in genetisch geïsoleerde populaties. Tay-Sachs kan ontstaan ​​door de overerving van twee vergelijkbare of twee niet-verwante oorzakelijke mutaties in het HEXA-gen.

De ziekte van Tay-Sachs wordt ingedeeld in verschillende vormen, die worden onderscheiden op basis van de aanvangsleeftijd van neurologische symptomen.

• Infantiele ziekte van Tay-Sachs: Zuigelingen met de ziekte van Tay-Sachs lijken zich de eerste zes maanden na de geboorte normaal te ontwikkelen. Dan, als neuronen opgezwollen raken met gangliosiden, begint een meedogenloze verslechtering van mentale en fysieke vermogens. Het kind wordt blind, doof, niet in staat om te slikken, geatrofieerd en verlamd. De dood vindt meestal plaats vóór de leeftijd van vier jaar.
• Juveniele Tay-Sachs-ziekte: Juveniele Tay-Sachs-ziekte is zeldzamer dan andere vormen van Tay-Sachs en wordt meestal aanvankelijk gezien bij kinderen tussen twee en tien jaar oud. Mensen met de ziekte van Tay-Sachs ontwikkelen cognitieve en motorische achteruitgang, dysartrie, dysfagie, ataxie en spasticiteit; ze sterven meestal tussen de vijf en vijftien jaar oud.
• Tay-Sachs-ziekte bij volwassenen/Late-Onset: Een zeldzame vorm van deze ziekte, bekend als de ziekte van Tay-Sachs bij volwassenen of laat-onset, heeft meestal de eerste symptomen tijdens de jaren 30 of 40. In tegenstelling tot de andere vormen is de late ziekte van Tay-Sachs meestal niet dodelijk omdat de effecten kunnen stoppen met voortschrijden. Het wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd. Het wordt gekenmerkt door onvastheid van het lopen en progressieve neurologische achteruitgang. Symptomen van de late aanvang van de ziekte van Tay-Sachs, die meestal in de adolescentie of vroege volwassenheid worden waargenomen, zijn onder meer spraak- en slikproblemen, onvaste gang, spasticiteit, cognitieve achteruitgang en psychiatrische aandoeningen, met name een schizofrenie-achtige psychose. Mensen met de late ziekte van Tay-Sachs worden op volwassen leeftijd vaak fulltime rolstoelgebruikers.

Tot de jaren zeventig en tachtig, toen de moleculaire genetica van de ziekte bekend werd, werden de juveniele en volwassen vormen van de ziekte niet altijd herkend als varianten van de ziekte van Tay-Sachs. Post-infantiele Tay-Sachs werd vaak verkeerd gediagnosticeerd als andere neurologische aandoeningen.

De ziekte van Sandhoff De ziekte van Sandhoff is een lipidenopslagstoornis die wordt gekenmerkt door een progressieve verslechtering van het centrale zenuwstelsel. De klinische symptomen van de ziekte van Sandhoff zijn identiek aan de ziekte van Tay-Sachs. De ziekte van Sandhoff is een autosomaal recessieve genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een abnormaal gen voor de bèta-subeenheid van het hexosaminidase B-enzym. Deze genafwijking resulteert in een tekort aan hexosaminidase A en B, wat resulteert in ophoping van vetten (lipiden) genaamd GM2-gangliosiden in de neuronen en andere weefsels.

De ziekte van Sandhoff, ook bekend als de ziekte van Sandhoff-Jatzkewitz, variant 0 van GM2-Gangliosidose of Hexosaminidase A- en B-deficiëntie, is een lysosomale genetische, lipidenopslagstoornis die wordt veroorzaakt door de overgeërfde deficiëntie om functionele bèta-hexosaminidasen A en B te creëren. Deze katabole enzymen zijn nodig om de neuronale membraancomponenten, ganglioside GM2, zijn derivaat GA2, het glycolipidegloboside in viscerale weefsels en sommige oligosacchariden af ​​te breken. Accumulatie van deze metabolieten leidt tot een progressieve vernietiging van het centrale zenuwstelsel en uiteindelijk tot de dood. De zeldzame autosomaal recessieve neurodegeneratieve aandoening is klinisch bijna niet te onderscheiden van de ziekte van Tay-Sachs, een andere genetische aandoening die bèta-hexosaminidasen A en S verstoort.

Er zijn drie verschillende typen van de ziekte van Sandhoff: klassieke infantiele, juveniele en volwassen late aanvang. Elke vorm wordt geclassificeerd op basis van de ernst van de symptomen en de leeftijd waarop de patiënt deze symptomen vertoont:

• Klassieke infantiele vorm: De klassieke infantiele vorm van de ziekte wordt geclassificeerd op basis van de ontwikkeling van symptomen van 2 maanden tot 9 maanden oud. Het is de ernstigste van alle vormen en zal tot de dood leiden voordat de patiënt de leeftijd van drie jaar bereikt. Dit is de meest voorkomende en ernstige vorm van de ziekte van Sandoff. Baby's met deze aandoening zien er meestal normaal uit tot de leeftijd van 3 tot 6 maanden, wanneer de ontwikkeling vertraagt ​​en de spieren die voor beweging worden gebruikt, verzwakken. Getroffen baby's verliezen motorische vaardigheden zoals draaien, zitten en kruipen. Naarmate de ziekte voortschrijdt, ontwikkelen baby's epileptische aanvallen, verlies van gezichtsvermogen en gehoor, mentale retardatie en verlamming. Kenmerkend voor deze aandoening is een oogafwijking, een kersenrode vlek genaamd, die met een oogonderzoek kan worden vastgesteld. Sommige zuigelingen met de ziekte van Sandhoff kunnen ook vergrote organen (organomegalie) of botafwijkingen hebben. Kinderen met de ernstige vorm van deze aandoening leven meestal alleen in de vroege kinderjaren.
• Juveniele vorm: De jeugdige vorm van de ziekte vertoont symptomen vanaf de leeftijd van 3 tot 10 jaar en hoewel het kind meestal sterft tegen de tijd dat het 15 is, is het voor hen mogelijk om langer te leven als ze constant worden verzorgd.
• Vorm met aanvang op volwassen leeftijd: De vorm van de ziekte met aanvang op volwassen leeftijd wordt geclassificeerd op basis van het voorkomen bij oudere personen en heeft een effect op de motorische functie van deze personen en het is nog niet bekend of de ziekte van Sandhoff ervoor zal zorgen dat deze personen een kortere levensduur hebben .

Zowel jeugdige als volwassen vormen van de ziekte van Sandhoff zijn zeer zeldzaam. Tekenen en symptomen kunnen beginnen in de kindertijd, adolescentie of volwassenheid en zijn meestal milder dan die bij de infantiele vorm van de ziekte van Sandhoff. Net als bij de infantiele vorm worden mentale vermogens en coördinatie aangetast. Karakteristieke kenmerken zijn onder meer spierzwakte, verlies van spiercoördinatie (ataxie) en andere problemen met beweging, spraakproblemen en psychische aandoeningen. Deze tekenen en symptomen lopen sterk uiteen bij mensen met late vormen van de ziekte van Sandhoff.

Symptomen van de ziekte van Sandhoff zijn klinisch niet vast te stellen aan de ziekte van Tay-Sachs. De klassieke infantiele vorm van de ziekte heeft de ernstigste symptomen en is ongelooflijk moeilijk te diagnosticeren op deze jonge leeftijd. De eerste tekenen van symptomen beginnen vóór de leeftijd van 6 maanden en de ouders merken het wanneer het kind begint af te dwalen in zijn ontwikkeling. Als de kinderen het vermogen hadden om zelf rechtop te zitten of te kruipen, verliezen ze dit vermogen. Dit wordt veroorzaakt door een langzame verslechtering van de spieren in het lichaam van het kind door de opbouw van GM2-gangliosiden. Omdat het lichaam niet in staat is om de enzymen die het nodig heeft aan te maken in het centrale zenuwstelsel, kan het zich niet hechten aan deze gangliosiden om ze uit elkaar te halen en ze niet-toxisch te maken. Met deze opbouw zijn er verschillende symptomen die beginnen te verschijnen, zoals spier-/motorische zwakte, scherpe reactie op harde geluiden, blindheid, doofheid, onvermogen om te reageren op stimulerende middelen, ademhalingsproblemen en infecties, mentale retardatie, epileptische aanvallen, kersenrode vlekken in het netvlies, vergrote lever en milt (hepatosplenomegalie), longontsteking of bronchopneumonie.

De andere twee vormen van de ziekte van Sandhoff hebben vergelijkbare symptomen, maar in mindere mate. Volwassen en juveniele vormen van de ziekte van Sandhoff zijn zeldzamer dan de infantiele vorm. In deze gevallen lijden slachtoffers aan cognitieve stoornissen (retardatie) en verlies van spiercoördinatie die hun vermogen om te lopen aantast en uiteindelijk vernietigt; de karakteristieke rode vlekken in het netvlies ontwikkelen zich ook. De volwassen vorm van de ziekte is echter soms milder en kan alleen leiden tot spierzwakte die het lopen of het vermogen om uit bed te komen belemmert.

Nieuwe methoden, zoals massaspectrometrie, bieden een goede kans om specifieke metabole veranderingen in het bloed van getroffen patiënten te karakteriseren, waardoor de ziekte in de toekomst eerder kan worden gediagnosticeerd, met een hogere gevoeligheid en specificiteit.

Daarom is het doel van de studie om deze nieuwe biochemische marker uit het bloed van de getroffen patiënten te valideren, waardoor andere patiënten kunnen profiteren door een vroege diagnose en daardoor met een eerdere behandeling.