Biomarkør for gangliosidosis: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)

Gangliosidose:

Gangliosider er komplekse forbindelser bestående af et glycosphingolipid og en sialinsyre og er placeret på celleoverfladen, hvor de er ansvarlige for at detektere ekstracellulære molekyler. Gangliosider er hovedsageligt placeret i nervesystemet.

Hvis gangliosider akkumuleres patologisk i hele kroppen, er dette kendt som gangliosidosis. Der er to hovedundertyper af Gangliosidosis afhængigt af det mangelfulde enzym, som er kendt som GM1 og GM2.

GM1-Gangliosidosis GM1-Gangliosidosis er en autosomal recessiv sygdom. Genetisk rådgivning bør gives til berørte familier. Lidelsen er forårsaget af mutationer i GLB1-genet, der koder for beta-galactosidase. I dag er mere end 165 mutationer blevet identificeret. Mangelfuld enzymaktivitet fører til toksisk ophobning af gangliosider i kropsvæv og især i centralnervesystemet (CNS).

Lidelsen er pan-etnisk, men den verdensomspændende udbredelse kendes ikke. Prævalensen ved fødslen anslås at være cirka 1:100.000 til 200.000 levendefødte. Høj prævalens er fundet i Malta og Brasilien og i den cypriotiske og roma-befolkningen.

Mangel på den lysosomale hydrolase, sur β-galactosidase, forårsager GM1. Tre kliniske undertyper af GM1-Gangliosidosis er anerkendt, klassificeret efter debutalder som følger:

• Infantil (type 1): I den mest almindelige infantile form forekommer grove ansigtstræk, hepato-splenomegali, generaliseret skeletdysplasi (dysostose multiplex), makulære kirsebærrøde pletter og udviklingsforsinkelse/arrest (efterfulgt af progressiv neurologisk forringelse) inden for de første 6 måneder af livet. Ikke-immun hydrops fetalis er blevet rapporteret. En øget forekomst af mongolske pletter er også blevet beskrevet. Et bredt spektrum af variabilitet observeres i udseende og progression af de typiske dysmorfe træk. Så mange som 50 % af de berørte spædbørn har en makulær kirsebærrød plet.
• Juvenil (type 2): Den juvenile form er karakteriseret ved en senere debutalder, mindre hepatosplenomegali (hvis nogen), færre kirsebærrøde pletter (hvis nogen), dysmorfe træk eller skeletforandringer (vertebral dysplasi kan påvises radiografisk).
• Voksen (type 3): Den voksne form er karakteriseret ved normal tidlig neurologisk udvikling med varierende alder for klinisk præsentation. Langsomt fremadskridende demens med parkinsoniske træk og ekstrapyramidal sygdom er almindelig. Intellektuel svækkelse kan i begyndelsen være fraværende eller mild, men udvikler sig med tiden. Generaliseret dystoni med tale- og gangforstyrrelser er det hyppigst rapporterede tidlige træk. Typisk er der ingen hepato-splenomegali, kirsebærrøde pletter, dysmorfe træk eller skeletforandringer til stede bortset fra skoliose (milde hvirvelændringer kan afsløres med radiografi), men kort statur er almindelig.

GM2-Gangliosidosis GM2-Gangliosidosis er en gruppe af lysosomale lipidlagringsforstyrrelser forårsaget af mutationer i mindst 1 af 3 recessive gener: HEXA, HEXB og GM2A. Normale produkter af alle 3 gener er nødvendige for normal katabolisme af GM2-gangliosidsubstratet. Mangelfuld aktivitet af disse enzymer fører til akkumulering af substratet inde i neuronale lysosomer, hvilket fører til celledød. Produkterne af de 3 gener er henholdsvis alfa-underenhederne af b-hexosaminidase A (Hex A). Hex A er en dimer og har strukturen alfa-beta.

β-Hexosaminidase B (Hex B) er en dimer af beta-kæder. Det hydrolyserer GM2 og dets neutrale asialo-derivat GA2. Begge underenhedsprækursorer erhverver mannose-6-phosphatmarkøren til genkendelse af lysosomer.

Hexosaminidase S (Hex S) er en dimer af alfa-kæder; det er en normal bestanddel af plasma og nedbryder en lang række glycokonjugater indeholdende β-bundne N-acetylhexosaminylrester. Med mangel på beta-underenheder fører den øgede polymerisering af alfa-underenheder til den øgede dannelse af Hex S ved Tay - Sachs sygdom.

GM2A er en cofaktor, der kræves for den normale funktion af Hex A; dets afbrydelse fører ligeledes til en nedsat funktion af Hex A.

Klassificering af sygdom:

Tay-Sachs sygdom Tay-Sachs sygdom (også kendt som GM2-Gangliosidosis eller hexosaminidase-A-mangel) er en autosomal recessiv genetisk lidelse. I sin mest almindelige variant (kendt som infantil Tay-Sachs sygdom), forårsager den en progressiv forringelse af mentale og fysiske evner, der begynder omkring seks måneders alderen og normalt resulterer i døden i en alder af fire. Sygdommen opstår, når skadelige mængder af cellemembrankomponenter kendt som gangliosider akkumuleres i hjernens nerveceller, hvilket i sidste ende fører til cellernes for tidlige død. Et gangliosid er en form for sphingolipid, som gør Tay-Sachs-Gangliosidosis til et medlem af sphingolipidosis. Der er ingen kendt kur eller behandling.

Tay-Sachs sygdom er forårsaget af en genetisk mutation i HEXA-genet på (humant) kromosom 15. Et stort antal HEXA-mutationer er blevet opdaget, og nye rapporteres stadig. Disse mutationer når betydelige frekvenser i specifikke populationer. Franske canadiere i det sydøstlige Quebec har en bærefrekvens svarende til den, der ses hos Ashkenazi-jøder, men bærer en anden mutation. Cajuns i det sydlige Louisiana bærer den samme mutation, som ses oftest hos Ashkenazi-jøder. HEXA-mutationer er sjældne og ses mest i genetisk isolerede populationer. Tay-Sachs kan opstå fra nedarvning af enten to lignende eller to ikke-relaterede årsagsmutationer i HEXA-genet.

Tay-Sachs sygdom er klassificeret i flere former, som er differentieret baseret på debutalderen for neurologiske symptomer.

• Infantil Tay-Sachs sygdom: Spædbørn med Tay-Sachs sygdom ser ud til at udvikle sig normalt i de første seks måneder efter fødslen. Så, når neuroner bliver udspilede med gangliosider, begynder en ubarmhjertig forringelse af mentale og fysiske evner. Barnet bliver blindt, døvt, ude af stand til at synke, atrofieret og lammet. Døden indtræffer normalt før fireårsalderen.
• Juvenil Tay-Sachs sygdom: Juvenil Tay-Sachs sygdom er sjældnere end andre former for Tay-Sachs og ses normalt i begyndelsen hos børn mellem to og ti år. Mennesker med Tay-Sachs sygdom udvikler kognitive og motoriske færdigheder, dysar-thria, dysfagi, ataksi og spasticitet; de dør typisk mellem fem og femten år gamle.
• Voksen/sen-debuterende Tay-Sachs-sygdom: En sjælden form for denne sygdom, kendt som voksen-debut eller sen-debut Tay-Sachs-sygdom, har normalt sine første symptomer i løbet af 30'erne eller 40'erne. I modsætning til de andre former er sen-debut Tay-Sachs sygdom normalt ikke dødelig, da virkningerne kan stoppe med at udvikle sig. Det er ofte fejldiagnosticeret. Det er karakteriseret ved ustabil gang og progressiv neurologisk forringelse. Symptomer på sent opstået Tay-Sachs sygdom, som typisk begynder at ses i teenageårene eller tidlig voksenalder - inkluderer tale- og synkebesvær, ustabil gang, spasticitet, kognitiv tilbagegang og psykiatrisk sygdom, især en skizofreni-lignende psykose. Mennesker med sent opstået Tay-Sachs sygdom bliver ofte fuldtids kørestolsbrugere i voksenalderen.

Indtil 1970'erne og 1980'erne, hvor sygdommens molekylære genetik blev kendt, blev de unge og voksne former for sygdommen ikke altid anerkendt som varianter af Tay-Sachs sygdom. Post-infantil Tay-Sachs blev ofte fejldiagnosticeret som andre neurologiske lidelser.

Sandhoffs sygdom Sandhoffs sygdom er en lipidoplagringsforstyrrelse karakteriseret ved en progressiv forringelse af centralnervesystemet. De kliniske symptomer på Sandhoffs sygdom er identiske med Tay-Sachs sygdom. Sandhoffs sygdom er en autosomal recessiv genetisk lidelse forårsaget af et unormalt gen for beta-underenheden af ​​hexosaminidase B-enzymet. Denne genabnormitet resulterer i en mangel på hexosaminidase A og B, der resulterer i akkumulering af fedtstoffer (lipider) kaldet GM2-gangliosider i neuroner og andre væv.

Sandhoffs sygdom, også kendt som Sandhoff-Jatzkewitz sygdom, variant 0 af GM2-Gangliosidosis eller Hexosaminidase A og B-mangel, er en lysosomal genetisk lipidlagringssygdom forårsaget af den arvelige mangel til at skabe funktionelle beta-hexosaminidaser A og B. Disse kataboliske enzymer er nødvendige for at nedbryde de neuronale membrankomponenter, gangliosid GM2, dets derivat GA2, glykolipidglobosid i visceralt væv og nogle oligosaccharider. Akkumulering af disse metabolitter fører til en progressiv ødelæggelse af centralnervesystemet og til sidst til døden. Den sjældne autosomale recessive neurodegenerative lidelse er klinisk næsten umulig at skelne fra Tay-Sachs sygdom, en anden genetisk lidelse, der forstyrrer beta-hexosaminidaser A og S.

Der er tre forskellige typer af Sandhoffs sygdom, klassisk infantil, juvenil og sen debut hos voksne. Hver form er klassificeret efter sværhedsgraden af ​​symptomerne samt den alder, hvor patienten viser disse symptomer:

• Klassisk spædbarnsform: Klassisk spædbarnsform af sygdommen er klassificeret efter udvikling af symptomer alt fra 2 måneder til 9 måneders alderen. Det er den mest alvorlige af alle former og vil føre til døden, før patienten når en alder af tre. Dette er den mest almindelige og alvorlige form for Sandoff sygdom. Spædbørn med denne lidelse ser typisk ud til at være normale indtil 3-6 måneders alderen, hvor udviklingen går langsommere og muskler, der bruges til bevægelse, svækkes. Berørte spædbørn mister motoriske færdigheder såsom at vende sig, sidde og kravle. Efterhånden som sygdommen skrider frem, udvikler spædbørn anfald, syns- og høretab, mental retardering og lammelser. En øjeabnormitet kaldet en kirsebærrød plet, som kan identificeres med en øjenundersøgelse, er karakteristisk for denne lidelse. Nogle spædbørn med Sandhoffs sygdom kan også have forstørrede organer (or-ganomegalie) eller knogleabnormiteter. Børn med den alvorlige form for denne lidelse lever normalt kun i den tidlige barndom.
• Juvenil form: Juvenil form af sygdommen viser symptomer fra 3 års alderen, der spænder til 10 år, og selvom barnet normalt dør, når det er 15, er det muligt for dem at leve længere, hvis de er under konstant pleje.
• Voksen debutform: Voksen debutform af sygdommen er klassificeret efter dens forekomst hos ældre individer og har en effekt på disse personers motoriske funktion, og det vides endnu ikke, om Sandhoffs sygdom vil forårsage, at disse individer får et fald i deres levetid. .

Både juvenile og voksne former for Sandhoff sygdom er meget sjældne. Tegn og symptomer kan begynde i barndommen, ungdommen eller voksenalderen og er normalt mildere end dem, der ses med den infantile form for Sandhoffs sygdom. Som i den infantile form påvirkes mentale evner og koordination. Karakteristiske træk omfatter muskelsvaghed, tab af muskelkoordination (ataksi) og andre problemer med bevægelse, taleproblemer og psykisk sygdom. Disse tegn og symptomer varierer meget blandt personer med sent-debuterende former for Sandhoffs sygdom.

Symptomer på Sandhoffs sygdom er klinisk ubestemmelige fra Tay-Sachs sygdom. Den klassiske infantile form af sygdommen har de mest alvorlige symptomer og er utrolig svær at diagnosticere i denne tidlige alder. De første tegn på symptomer begynder før 6 måneders alderen og forældrenes varsel, når barnet begynder at afvige i deres udvikling. Hvis børnene havde evnen til at sidde op selv eller kravle, vil de miste denne evne. Dette er forårsaget af en langsom forringelse af musklerne i barnets krop fra opbygningen af ​​GM2-gangliosider. Da kroppen ikke er i stand til at skabe de enzymer, den har brug for i centralnervesystemet, er den ikke i stand til at binde sig til disse gangliosider for at bryde dem fra hinanden og gøre dem ugiftige. Med denne opbygning er der flere symptomer, der begynder at dukke op, såsom muskel/motorisk svaghed, skarp reaktion på høje lyde, blindhed, døvhed, manglende evne til at reagere på stimulanser, luftvejsproblemer og infektioner, mental retardering, kramper, kirsebærrøde pletter i nethinden, forstørret lever og milt (hepatosplenomegali), lungebetændelse eller bronkopneumoni.

De to andre former for Sandhoffs sygdom har lignende symptomer, men i mindre grad. Voksne og juvenile former for Sandhoffs sygdom er sjældnere end den infantile form. I disse tilfælde lider ofrene kognitiv svækkelse (retardering) og et tab af muskelkoordination, der forringer og til sidst ødelægger deres evne til at gå; de karakteristiske røde pletter i nethinden udvikles også. Den voksne form af sygdommen er dog nogle gange mildere og kan kun føre til muskelsvaghed, der hæmmer gang eller evnen til at komme ud af sengen.

Nye metoder, såsom massespektrometri, giver en god chance for at karakterisere specifikke metaboliske ændringer i blodet hos berørte patienter, som gør det muligt i fremtiden at diagnosticere sygdommen tidligere, med en højere sensitivitet og specificitet.

Derfor er det målet med studiet at validere denne nye biokemiske markør fra de berørte patienters blod, hvilket hjælper andre patienter til gavn ved en tidlig diagnose og dermed med en tidligere behandling.