局所進行性または転移性固形腫瘍またはステージ IIIB～IV の非小細胞肺癌患者の治療におけるセリチニブとエベロリムス

包含基準:

• 用量漸増コホートの場合：組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性固形腫瘍の患者で、少なくとも1つの治療に失敗した患者
• 線量拡大コホートの場合: ステージ IIIB または IV ALK + NSCLC の患者で、少なくとも 1 つの治療に失敗し、ALK 阻害剤で進行している患者。線量拡大の場合、次世代シーケンシング（NGS）または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション（FISH）のいずれかによる ROS1 再配列検査を受けた患者が対象となります
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/マイクロリットル
• 血小板 >= 100,000/マイクロリットル
• ヘモグロビン (Hgb) >= 9 g/dL
• クレアチニン =< 1.5 x 正常上限 (ULN)
• -プロトロンビン時間 (PT)、部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.5 x ULN
• 総ビリルビン =< 1.5 x ULN
• -アラニントランスアミナーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<1.5 x ULN（患者に肝転移がある場合は<5 x ULN）
• -患者は、研究目的の穿刺吸引物（FNA）またはコア生検に適した腫瘍を持っています（コアが実行できない場合は2つ以上のFNA）
• 経口薬を飲み込むことができる
• -患者は、東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンススケールでパフォーマンスステータス=<2でなければなりません
• -RECISTによる測定可能な疾患または評価可能な疾患（骨転移、または転移性疾患のRECIST基準を満たさない病変など）
• -無症候性中枢神経系（CNS）転移を有するALK陽性NSCLC患者で、神経学的に安定しているか、CNS症状を管理するために研究登録前の2週間以内にステロイドの用量を増やす必要がなかった
• -CNS転移を伴う非ALK陽性NSCLC患者は、一連の治療を完了している必要があり、次のように定義されているように、登録前の1か月間臨床的に安定している場合、研究に適格です：（1）CNS転移の新規または拡大の証拠なし（ 2) オフステロイド
• -陰性の血清または尿妊娠検査ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG） 妊娠可能年齢の女性のための研究薬の最初の投与を受ける前の2週間以内
• -患者は、全身療法レジメン（ALK阻害剤を除く）を完了している必要があります 研究療法の開始の少なくとも21日前に放射線治療
• 空腹時血清コレステロール =< 300 mg/dL または =< 7.75 mmol/L AND 空腹時トリグリセリド =< 2.5 x ULN;注: これらのしきい値のいずれかまたは両方を超えた場合、患者は適切な脂質低下薬の開始後にのみ含めることができます
• -スクリーニング手順の前に得られた署名済みのインフォームドコンセント

除外基準:

• 以前にエベロリムスまたはセリチニブを投与された患者
• -肺炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、閉塞性細気管支炎、および臨床的に重要な放射線肺臓炎（すなわち 日常生活の活動に影響を与える、または治療的介入を必要とする)
• 現在抗がん治療を受けている患者、または化学療法、放射線療法、抗体ベースの治療などを含む4週間以内に抗がん治療を受けた患者。
• -エベロリムスまたは他のラパマイシン類似体に対する既知の不耐性または過敏症（例： シロリムス、テムシロリムス)
• -セリチニブの賦形剤（微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかに対する既知の過敏症のある患者
• -経口エベロリムスの吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能またはGI疾患の既知の障害
• -適切な治療にもかかわらず、ヘモグロビンA1c（HbA1c）> 8％によって定義される制御されていない真性糖尿病;空腹時血糖障害または真性糖尿病（DM）の既知の病歴を持つ患者が含まれる場合がありますが、血糖と抗糖尿病治療は試験全体で綿密に監視し、必要に応じて調整する必要があります

• -患者は、臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または最近の心臓イベント（6か月以内）を持っています。

  • -スクリーニング前6か月以内の不安定狭心症
  • -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • -収縮期血圧（SBP）> = 160 mmHgおよび/または拡張期血圧（DBP）> = 100 mmHg、降圧薬の有無にかかわらず定義された制御されていない高血圧-降圧薬の開始または調整は、スクリーニング前に許可されています
  • 心室性不整脈;薬でコントロールできない上室性および結節性不整脈
  • 薬でコントロールできないその他の心不整脈
  • スクリーニング心電図 (ECG) で Fridericia 補正を使用して補正 QT 間隔 (QTc) > 450 ミリ秒

• 以下のような重度および/または制御不能な病状を有する患者:

  • 活動性（急性または慢性）または制御されていない重度の感染症、肝硬変などの肝疾患、非代償性肝疾患、および慢性肝炎（すなわち 定量可能な B 型肝炎ウイルス検査 [B 型肝炎ウイルス (HBV)-デオキシリボ核酸 (DNA)] および/または B 型肝炎表面抗原陽性 [HbsAg]、定量可能な C 型肝炎ウイルス検査 [C 型肝炎ウイルス (HCV)-リボ核酸 (RNA)] )
  • -既知の重度の肺機能障害（肺活量測定および一酸化炭素拡散能[DLCO]が正常の50％以下、および酸素[O2]飽和が室内空気で安静時に88％以下）
  • 活動的で出血する素因
• 高用量コルチコステロイドまたは他の免疫抑制剤による慢性治療;局所、吸入、および低用量の経口コルチコステロイドは、少なくとも 2 週間安定した投与量を提供することで許可されます

• -次の基準のいずれかを満たし、セリチニブによる治療開始の少なくとも1週間前および研究参加期間中、中止できない投薬を受けている：

  • QT間隔を延長する、またはTorsades de Pointesを誘発する既知のリスクのある薬
  • シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 4/シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A、ポリペプチド 5 (CYP3A4/5) の強力な阻害剤または強力な誘導剤
  • CYP3A4/5、シトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 8 (CYP2C8) および/またはシトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー C、ポリペプチド 9 (CYP2C9) によって主に代謝される低治療指数の医薬品
  • ワルファリンナトリウム（クマジン）またはその他のクマジン由来の抗凝固剤の治療用量;ワルファリンに由来しない抗凝固薬は許可されています（例：ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン）
  • コルチコステロイドの用量が不安定または増加している
  • 酵素誘発性抗けいれん薬
  • ハーブサプリメント
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の血清陽性の既知の歴史
• -エベロリムスの開始から1週間以内および研究中に弱毒生ワクチンを受けた患者;弱毒生ワクチンを接種した他の患者との密接な接触も避けるべきです。弱毒生ワクチンの例には、鼻腔内インフルエンザ、はしか、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオ、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、黄熱病、水痘、および TY21a チフスワクチンが含まれます。
• -患者が3年以上無病でない限り、別の原発性悪性腫瘍の病歴がある患者
• -医療レジメンへの非遵守の歴史を持つ患者、または潜在的に信頼できないと考えられる、または研究全体を完了することができない患者
• -現在、治験薬を使用した臨床調査に参加している、または参加したことがある患者 投与前の1か月以内（ALK阻害剤を除く）
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性で、妊娠とは受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます

• -出産の可能性のある女性（WOCBP）は、投薬中および研究治療の最後の投薬後3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、生理学的に妊娠できるすべての女性として定義されます。非常に効果的な避妊法には次のものがあります。

  • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は避妊の許容される方法ではありません）
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮;卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）と、精管切除後の精液中に精子が存在しないことの適切な文書;研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーがその被験者の唯一のパートナーでなければなりません

  • 次のいずれか 2 つの組み合わせ:

    • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法
    • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を備えたコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）;経口避妊薬を使用している場合、女性は試験治療を受ける前に最低 3 か月間、同じピルで安定している必要があります。女性は閉経後とみなされ、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動症状の病歴）を伴う12か月の自然（自然発生）無月経がある場合、または外科的両側卵巣摘出術（有無にかかわらず）を受けた場合、出産の可能性はありません。子宮摘出術）またはスクリーニングの少なくとも6週間前の卵管結紮;卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は妊娠の可能性がないと見なされます。
• -薬物を服用している間、および研究治療の最後の投与から3か月間、性交中にコンドームを使用しない限り、性的に活発な男性; 3 か月間の男性患者は、この期間に子供をもうけるべきではありません。精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。性的パートナーがWOCBPであり、研究中および登録終了後3か月間、適切な避妊を使用する意思がない男性患者