Ceritinib a everolimus v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým solidním nádorem nebo nemalobuněčným karcinomem plic stadia IIIB-IV

Kritéria pro zařazení:

• Pro kohortu s eskalací dávky: pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými lokálně pokročilými nebo metastatickými solidními nádory, u kterých selhala alespoň jedna linie terapie
• Pro kohortu s expanzí dávky: pacienti ve stádiu IIIB nebo IV ALK + NSCLC, u kterých selhala alespoň jedna linie terapie a progredují na inhibitor ALK; pro rozšíření dávky budou vhodní pacienti, kteří mají test přeskupení ROS1 buď sekvenováním nové generace (NGS) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mikrolitr
• Krevní destičky >= 100 000/mikrolitr
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT) =< 1,5 x ULN
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 1,5 x ULN (< 5 x ULN, pokud má pacient jaterní metastázy)
• Pacient bude mít nádor vhodný pro aspiráty tenkou jehlou (FNA) nebo jádrovou biopsii pro výzkumné účely (2 nebo více FNA, pokud jádro není možné)
• Schopný polykat perorální léky
• Pacient musí mít výkonnostní stav =< 2 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Onemocnění měřitelné podle RECIST nebo vyhodnotitelné onemocnění (např. kostní metastázy nebo léze, které nesplňují kritéria RECIST pro metastatické onemocnění)
• Pacienti s ALK-pozitivním NSCLC s asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky stabilní nebo u kterých nebylo nutné zvyšovat dávky steroidů během 2 týdnů před vstupem do studie ke zvládnutí symptomů CNS
• NeALK-pozitivní pacienti s NSCLC s metastázami do CNS by měli absolvovat léčebný cyklus, byli by způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou klinicky stabilní po dobu 1 měsíce před vstupem, jak je definováno jako: (1) žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz do CNS ( 2) vysadit steroidy
• Negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (beta hCG) v séru nebo moči během 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léku pro ženy ve fertilním věku
• Pacient musí minimálně 21 dní před zahájením studijní terapie absolvovat všechny režimy systémové terapie (kromě inhibitoru ALK) a terapeutické ozařování.
• Sérový cholesterol nalačno =< 300 mg/dl NEBO =< 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno =< 2,5 x ULN; POZNÁMKA: V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné léčby hypolipidemiky
• Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří dříve užívali everolimus nebo ceritinib
• Pacienti se známou anamnézou rozsáhlé diseminované bilaterální intersticiální fibrózy nebo intersticiálního plicního onemocnění, včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, obliterativní bronchiolitidy a klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci)
• Pacienti, kteří v současné době dostávají protirakovinné terapie nebo kteří podstoupili protirakovinnou terapii do 4 týdnů, včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.
• Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus)
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ceritinibu (mikrokrystalická celulóza, mannitol, krospovidon, koloidní oxid křemičitý a magnesium-stearát)
• Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu
• Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný jako hemoglobin A1c (HbA1c) > 8 % navzdory adekvátní léčbě; mohou být zařazeni pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny

• Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávnou srdeční příhodu (během 6 měsíců), jako jsou:

  • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
  • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
  • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) >= 160 mmHg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) >= 100 mmHg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní – před screeningem je povoleno zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků)
  • ventrikulární arytmie; supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací
  • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
  • Korigovaný QT interval (QTc) > 450 ms pomocí Fridericia korekce na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)

• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

  • Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná závažná infekce, onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater a chronická hepatitida (tj. kvantifikovatelný test na virus hepatitidy B [virus hepatitidy B (HBV)-deoxyribonukleová kyselina (DNA)] a/nebo pozitivní povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg], kvantifikovatelný test na virus hepatitidy C [virus hepatitidy C (HCV)-ribonukleová kyselina (RNA)] )
  • Známá závažná porucha funkce plic (spirometrie a kapacita difuze oxidu uhelnatého [DLCO] 50 % nebo méně normální hodnoty a saturace kyslíkem [O2] 88 % nebo méně v klidu na vzduchu v místnosti)
  • Aktivní, krvácející diatéza
• Chronická léčba vysokými dávkami kortikosteroidů nebo jiných imunosupresivních látek; topické, inhalační a perorální kortikosteroidy v nízké dávce jsou povoleny za předpokladu stabilního dávkování po dobu alespoň 2 týdnů

• Příjem léků, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby ceritinibem a po dobu účasti ve studii:

  • Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes
  • Silné inhibitory nebo silné induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4/cytochrom P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 5 (CYP3A4/5)
  • Léky s nízkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4/5, cytochromem P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 8 (CYP2C8) a/nebo cytochrom P450, rodina 2, podrodina C, polypeptid 9 (CYP2C9)
  • Terapeutické dávky warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od Coumadinu; jsou povoleny antikoagulancia nepocházející z warfarinu (např. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů
  • Antikonvulzivní látky vyvolávající enzymy
  • Bylinné doplňky
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání everolimu a během studie; pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny; příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, pokud pacient nebyl bez onemocnění déle než 3 roky
• Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii
• Pacienti, kteří jsou v současné době součástí klinického hodnocení s hodnoceným lékem nebo se ho účastnili během 1 měsíce před podáním dávky (kromě inhibitorů ALK)
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované léčby; Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby; v případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou dokumentací po vasektomii o nepřítomnosti spermií v ejakulátu; pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu

  • Kombinace libovolných dvou z následujících:

    • Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
    • Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    • Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem; v případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie; ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před screeningem; v případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět
• sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby; mužští pacienti po dobu 3 měsíců by v tomto období neměli zplodit dítě; kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny; také mužští pacienti, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat adekvátní antikoncepci během studie a po dobu 3 měsíců po ukončení zařazení