국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 또는 IIIB-IV기 비소세포폐암 환자 치료에서의 세리티닙 및 에베로리무스

포함 기준:

• 용량 증량 코호트의 경우: 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양이 있고 적어도 한 가지 요법에 실패한 환자
• 용량 확장 코호트의 경우: 적어도 한 라인의 요법에 실패하고 ALK 억제제로 진행 중인 IIIB기 또는 IV기 ALK + NSCLC 환자; 용량 확장을 위해 NGS(Next Generation sequencing) 또는 FISH(Fluorescence in situ hybridization)에 의한 ROS1 재배열 테스트를 받은 환자가 적합합니다.
• 절대호중구수(ANC) >= 1,500/마이크로리터
• 혈소판 >= 100,000/마이크로리터
• 헤모글로빈(Hgb) >= 9g/dL
• 크레아티닌 =< 1.5 x 정상 상한(ULN)
• 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) =< 1.5 x ULN
• 총 빌리루빈 =< 1.5 x ULN
• ALT(Alanine transaminase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 1.5 x ULN(간 전이가 있는 경우 < 5 x ULN)
• 환자는 미세 바늘 흡인(FNA) 또는 연구 목적을 위한 코어 생검(코어가 가능하지 않은 경우 2개 이상의 FNA)에 적합한 종양을 갖게 됩니다.
• 경구용 약물을 삼킬 수 있음
• 환자는 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 척도에서 수행 상태 =< 2여야 합니다.
• RECIST로 측정 가능한 질병 또는 평가 가능한 질병(예: 뼈 전이 또는 전이성 질병에 대한 RECIST 기준을 충족하지 않는 병변)
• 무증상 중추신경계(CNS) 전이가 있는 ALK 양성 NSCLC 환자로서 신경학적으로 안정하거나 CNS 증상을 관리하기 위해 연구 시작 전 2주 이내에 스테로이드 용량 증가가 필요하지 않은 환자
• CNS 전이가 있는 비 ALK 양성 NSCLC 환자는 다음과 같이 정의된 등록 전 1개월 동안 임상적으로 안정적이라면 치료 과정을 완료했어야 합니다. (1) 새로운 또는 확대된 CNS 전이의 증거 없음( 2) 스테로이드 제거
• 가임기 여성을 위한 연구 약물의 첫 용량을 받기 전 2주 이내의 음성 혈청 또는 소변 임신 테스트 베타-인간 융모막 성선 자극 호르몬(베타 hCG)
• 환자는 연구 요법을 시작하기 최소 21일 전에 모든 전신 요법(ALK 억제제 제외) 및 치료 방사선을 완료해야 합니다.
• 공복 혈청 콜레스테롤 =< 300mg/dL 또는 =< 7.75mmol/L AND 공복 트리글리세라이드 =< 2.5 x ULN; 참고: 이러한 임계값 중 하나 또는 둘 모두를 초과하는 경우 환자는 적절한 지질 저하 약물을 시작한 후에만 포함될 수 있습니다.
• 선별 절차 전에 얻은 서명된 동의서

제외 기준:

• 이전에 에베로리무스 또는 세리티닙을 투여받은 환자
• 폐렴, 과민성 폐렴, 간질성 폐렴, 폐쇄 세기관지염 및 임상적으로 유의한 방사선 폐렴(즉, 일상 생활 활동에 영향을 미치거나 치료적 개입이 필요한 경우)
• 현재 항암치료를 받고 있거나 4주 이내 항암치료, 방사선치료, 항체치료 등의 항암치료를 받은 적이 있는 환자
• 에베롤리무스 또는 기타 라파마이신 유사체(예: 시롤리무스, 템시롤리무스)
• 세리티닙의 부형제(미정질 셀룰로오스, 만니톨, 크로스포비돈, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘)에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
• 경구용 에베로리무스의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 알려진 위장관(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환
• 적절한 치료에도 불구하고 헤모글로빈 A1c(HbA1c) > 8%로 정의되는 조절되지 않는 진성 당뇨병; 공복 혈당 장애 또는 진성 당뇨병(DM) 병력이 있는 것으로 알려진 환자가 포함될 수 있지만 혈당 및 항당뇨병 치료는 시험 기간 동안 면밀히 모니터링하고 필요에 따라 조정해야 합니다.

• 환자에게 다음과 같은 임상적으로 유의하고 조절되지 않는 심장 질환 및/또는 최근 심장 사건(6개월 이내)이 있습니다.

  • 스크리닝 전 6개월 이내의 불안정 협심증
  • 스크리닝 전 6개월 이내의 심근경색
  • 문서화된 울혈성 심부전 병력(뉴욕 심장 협회 기능 분류 III-IV)
  • 수축기 혈압(SBP) >= 160 mmHg 및/또는 이완기 혈압(DBP) >= 100 mmHg로 정의되는 조절되지 않는 고혈압, 항고혈압 약물 사용 또는 사용 안 함 - 스크리닝 전에 항고혈압 약물의 시작 또는 조정이 허용됩니다.
  • 심실성 부정맥; 약물로 조절되지 않는 상심실성 및 결절성 부정맥
  • 약물로 조절되지 않는 기타 심장 부정맥
  • 스크리닝 심전도(ECG)에서 Fridericia 보정을 사용하여 수정된 QT 간격(QTc) > 450msec

• 다음과 같은 중증 및/또는 통제되지 않는 의학적 상태가 있는 환자:

  • 활동성(급성 또는 만성) 또는 조절되지 않는 중증 감염, 간경화와 같은 간 질환, 비대상성 간 질환 및 만성 간염(즉, 정량화할 수 있는 B형 간염 바이러스 검사[B형 간염 바이러스(HBV)-디옥시리보핵산(DNA)] 및/또는 양성 B형 간염 표면 항원[HbsAg], 정량화할 수 있는 C형 간염 바이러스 검사[C형 간염 바이러스(HCV)-리보핵산(RNA)] )
  • 심각하게 손상된 폐 기능(활기량 측정 및 일산화탄소 확산 용량[DLCO] 정상의 50% 이하 및 산소[O2] 포화도가 실온에서 88% 이하)
  • 활성 출혈 체질
• 고용량 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제제를 사용한 만성 치료; 국소, 흡입 및 저용량 경구 코르티코스테로이드는 최소 2주 동안 안정적인 용량을 제공하는 경우 허용됩니다.

• 다음 기준 중 하나를 충족하고 세리티닙으로 치료를 시작하기 최소 1주 전 및 연구 참여 기간 동안 중단할 수 없는 약물을 받고 있는 경우:

  • QT 간격을 연장하거나 Torsades de Pointes를 유발하는 알려진 위험이 있는 약물
  • 시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩타이드 4/시토크롬 P450, 패밀리 3, 서브패밀리 A, 폴리펩타이드 5(CYP3A4/5)의 강력한 억제제 또는 강력한 유도제
  • CYP3A4/5, 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩타이드 8(CYP2C8) 및/또는 사이토크롬 P450, 패밀리 2, 서브패밀리 C, 폴리펩타이드 9(CYP2C9)에 의해 주로 대사되는 치료 지수가 낮은 약물
  • 치료 용량의 와파린 나트륨(쿠마딘) 또는 기타 쿠마딘 유래 항응고제 와파린에서 파생되지 않은 항응고제는 허용됩니다(예: dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
  • 불안정하거나 증가하는 코르티코스테로이드 용량
  • 효소유도 항경련제
  • 허브 보조제
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 혈청 양성 반응의 알려진 이력
• 에베로리무스 시작 후 1주 이내 및 연구 기간 동안 약독화 생백신을 접종받은 환자; 환자는 또한 약독화 생백신을 접종한 다른 사람과의 긴밀한 접촉을 피해야 합니다. 약독화 생백신의 예로는 비강내 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 구강 소아마비, Bacillus Calmette-Guerin(BCG), 황열병, 수두 및 TY21a 장티푸스 백신이 있습니다.
• 환자가 >= 3년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 다른 원발성 악성 종양의 병력이 있는 환자
• 의료 요법에 대한 비순응 이력이 있거나 잠재적으로 신뢰할 수 없는 것으로 간주되거나 전체 연구를 완료할 수 없는 환자
• 투약 전 1개월 이내에 시험약으로 임상시험에 현재 참여 중이거나 참여한 적이 있는 환자(ALK 억제제 제외)
• 임신 또는 수유(수유) 여성, 여기서 임신은 임신 후 여성의 상태로 정의되며 양성 hCG 실험실 테스트로 확인된 임신 종료까지

• 가임기 여성(WOCBP), 생리학적으로 임신할 수 있는 모든 여성으로 정의되지만, 투여 중 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 3개월 동안 매우 효과적인 피임법을 사용하지 않는 한; 매우 효과적인 피임 방법은 다음과 같습니다.

  • 완전 금욕(이것이 피험자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치하는 경우; 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
  • 연구 치료를 받기 최소 6주 전에 여성 불임술(자궁 절제술을 포함하거나 포함하지 않는 수술적 양측 난소 절제술을 받았음) 또는 난관 결찰; 난소절제술 단독의 경우, 여성의 가임 상태가 호르몬 수치 추적 평가를 통해 확인된 경우에 한함
  • 사정에 정자가 없다는 적절한 정관 절제술 후 문서와 함께 남성 불임 수술(스크리닝 최소 6개월 전); 연구에 참여하는 여성 피험자의 경우 정관 수술을 받은 남성 파트너가 해당 피험자의 유일한 파트너여야 합니다.

  • 다음 중 두 가지 조합:

    • 경구, 주사 또는 이식 호르몬 피임법 또는 비슷한 효능(실패율 < 1%)을 갖는 다른 형태의 호르몬 피임법(예: 호르몬 질 고리 또는 경피 호르몬 피임법)의 사용
    • 자궁 내 장치(IUD) 또는 자궁 내 시스템(IUS) 배치
    • 장벽 피임 방법: 살정제 폼/젤/필름/크림/질 좌약이 포함된 콘돔 또는 폐색 캡(격막 또는 자궁경부/볼트 캡); 경구 피임법을 사용하는 경우 여성은 연구 치료제를 복용하기 전에 최소 3개월 동안 동일한 알약을 안정적으로 복용해야 합니다. 여성이 적절한 임상 프로필(예: 적절한 연령, 혈관 운동 증상의 병력)과 함께 12개월 동안 자연적(자발적) 무월경을 겪었거나 외과적 양측 난소 절제술을 받은 경우 폐경 후로 간주되며 가임 가능성이 없습니다. 자궁 적출술) 또는 스크리닝 최소 6주 전에 난관 결찰; 난소절제술 단독의 경우, 호르몬 수치 추적 평가를 통해 여성의 생식 상태가 확인된 경우에만 가임기가 아닌 것으로 간주됩니다.
• 약물을 복용하는 동안 및 연구 치료제의 마지막 투여 후 3개월 동안 성교 중에 콘돔을 사용하지 않는 성적으로 활동적인 남성; 3개월 동안 남성 환자는 이 기간 동안 아이를 낳지 않아야 합니다. 정액을 통해 약물이 전달되는 것을 방지하기 위해 정관수술을 한 남성도 콘돔을 사용해야 합니다. 또한 성 파트너(들)가 WOCBP인 남성 환자로서 연구 기간 동안 및 등록 종료 후 3개월 동안 적절한 피임법을 사용하지 않으려 합니다.