Céritinib et évérolimus dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques ou d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV

Critère d'intégration:

• Pour la cohorte d'escalade de dose : patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement et chez qui au moins une ligne de traitement a échoué
• Pour la cohorte d'extension de dose : patients atteints d'un CPNPC ALK + stade IIIB ou IV qui ont échoué à au moins une ligne de traitement et qui progressent sous un inhibiteur de l'ALK ; pour l'expansion de la dose, les patients qui subissent un test de réarrangement ROS1 par séquençage de nouvelle génération (NGS) ou par hybridation in situ par fluorescence (FISH) seront éligibles
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1 500/microlitre
• Plaquettes >= 100 000/microlitre
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN)
• Temps de prothrombine (PT), temps de thromboplastine partielle (PTT) =< 1,5 x LSN
• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN
• Alanine transaminase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 1,5 x LSN (< 5 x LSN si le patient a des métastases hépatiques)
• Le patient aura une tumeur adaptée aux aspirations à l'aiguille fine (FNA) ou à la biopsie au trocart à des fins de recherche (2 FNA ou plus si le trocart n'est pas réalisable)
• Capable d'avaler des médicaments oraux
• Le patient doit avoir un indice de performance = < 2 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Maladie mesurable par RECIST ou maladie évaluable (par exemple, métastases osseuses ou lésions qui ne remplissent pas les critères RECIST pour la maladie métastatique)
• Patients NSCLC ALK-positifs présentant des métastases asymptomatiques du système nerveux central (SNC) qui sont neurologiquement stables ou qui n'ont pas eu besoin d'augmenter les doses de stéroïdes dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'étude pour gérer les symptômes du SNC
• Les patients atteints de CBNPC non ALK-positifs avec des métastases du SNC doivent avoir terminé un traitement et seraient éligibles pour l'étude à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant 1 mois avant l'entrée, tels que définis comme : (1) aucune preuve de métastase nouvelle ou élargie du SNC ( 2) sans stéroïdes
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta hCG) dans les 2 semaines précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude pour les femmes en âge de procréer
• Le patient doit avoir terminé tous les schémas thérapeutiques systémiques (à l'exception d'un inhibiteur de l'ALK) et la radiothérapie au moins 21 jours avant le début du traitement à l'étude
• Cholestérol sérique à jeun =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun =< 2,5 x LSN ; REMARQUE : en cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après la mise en place d'un traitement hypolipémiant approprié
• Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure de dépistage

Critère d'exclusion:

• Patients ayant déjà reçu de l'évérolimus ou du céritinib
• Patients ayant des antécédents connus de fibrose interstitielle bilatérale disséminée étendue ou de maladie pulmonaire interstitielle, y compris des antécédents de pneumonite, de pneumonite d'hypersensibilité, de pneumonie interstitielle, de bronchiolite oblitérante et de pneumonite radique cliniquement significative (c. affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique)
• Patients recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses dans les 4 semaines, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie à base d'anticorps, etc.
• Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus)
• Patients présentant une hypersensibilité connue à l'un des excipients du céritinib (cellulose microcristalline, mannitol, crospovidone, dioxyde de silicium colloïdal et stéarate de magnésium)
• Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus par voie orale
• Diabète sucré non contrôlé tel que défini par une hémoglobine A1c (HbA1c) > 8 % malgré un traitement adéquat ; les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire

• Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou un événement cardiaque récent (dans les 6 mois), tels que :

  • Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Hypertension non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) >= 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) >= 100 mmHg, avec ou sans antihypertenseurs - l'initiation ou l'ajustement des antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage
  • Arythmies ventriculaires ; arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments
  • Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
  • Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 msec en utilisant la correction de Fridericia sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)

• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :

  • Infection grave active (aiguë ou chronique) ou non maîtrisée, maladie hépatique comme la cirrhose, maladie hépatique décompensée et hépatite chronique (c.-à-d. test quantifiable du virus de l'hépatite B [virus de l'hépatite B (VHB)-acide désoxyribonucléique (ADN)] et/ou antigène de surface de l'hépatite B positif [HbsAg], test quantifiable du virus de l'hépatite C [virus de l'hépatite C (VHC)-acide ribonucléique (ARN)] )
  • Fonction pulmonaire gravement altérée connue (spirométrie et capacité de diffusion du monoxyde de carbone [DLCO] 50 % ou moins de la normale et saturation en oxygène [O2] 88 % ou moins au repos dans l'air ambiant)
  • Diathèse active et hémorragique
• Traitement chronique avec des corticostéroïdes à forte dose ou d'autres agents immunosuppresseurs ; les corticostéroïdes topiques, inhalés et oraux à faible dose sont autorisés à condition que la posologie soit stable pendant au moins 2 semaines

• Recevoir des médicaments qui répondent à l'un des critères suivants et qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement par céritinib et pendant la durée de la participation à l'étude :

  • Médicament à risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Pointes
  • Inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 4/cytochrome P450, famille 3, sous-famille A, polypeptide 5 (CYP3A4/5)
  • Médicaments à faible index thérapeutique principalement métabolisés par le CYP3A4/5, cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 8 (CYP2C8) et/ou cytochrome P450, famille 2, sous-famille C, polypeptide 9 (CYP2C9)
  • Doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin) ou de tout autre anticoagulant dérivé de Coumadin ; les anticoagulants non dérivés de la warfarine sont autorisés (par exemple, dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Doses instables ou croissantes de corticostéroïdes
  • Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
  • Suppléments à base de plantes
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début de l'évérolimus et pendant l'étude ; le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués ; des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins contre la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le bacille de Calmette-Guérin (BCG), la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a
• Patients qui ont des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, sauf si le patient n'a pas été atteint de la maladie depuis >= 3 ans
• Patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude
• Patients qui font actuellement partie ou ont participé à une étude clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant l'administration (à l'exception des inhibiteurs de l'ALK)
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif

• Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • L'abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet ; l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude ; en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage) avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat ; pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet

  • Combinaison de deux des éléments suivants :

    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique
    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide ; en cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude ; les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par exemple, âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant le dépistage ; dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude ; les patients de sexe masculin depuis 3 mois ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période ; un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal ; également les patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'inscription