Ceritinib e Everolimus no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Localmente Avançados ou Metastáticos ou Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Estágio IIIB-IV

Critério de inclusão:

• Para coorte de escalonamento de dose: pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente que falharam em pelo menos uma linha de terapia
• Para coorte de expansão de dose: pacientes com estágio IIIB ou IV ALK + NSCLC que falharam em pelo menos uma linha de terapia e estão progredindo com um inibidor de ALK; para expansão de dose, os pacientes que tiverem teste de rearranjo de ROS1 por sequenciamento de próxima geração (NGS) ou hibridização in situ de fluorescência (FISH) serão elegíveis
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/microlitro
• Plaquetas >= 100.000/microlitro
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN)
• Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 1,5 x LSN (< 5 x LSN se o paciente tiver metástase hepática)
• O paciente terá um tumor adequado para aspirados com agulha fina (FNA) ou biópsia central para fins de pesquisa (2 ou mais FNAs se o núcleo não for viável)
• Capaz de engolir medicamentos orais
• O paciente deve ter status de desempenho = < 2 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Doença mensurável por RECIST ou doença avaliável (por exemplo, metástase óssea ou lesões que não preenchem os critérios RECIST para doença metastática)
• Pacientes com NSCLC ALK-positivo com metástases assintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que são neurologicamente estáveis ​​ou não precisaram de doses crescentes de esteróides nas 2 semanas anteriores à entrada no estudo para controlar os sintomas do SNC
• Pacientes com NSCLC não ALK-positivo com metástase do SNC deveriam ter concluído um curso de terapia e seriam elegíveis para o estudo, desde que estivessem clinicamente estáveis ​​por 1 mês antes da entrada, conforme definido como: (1) nenhuma evidência de metástase do SNC nova ou em expansão ( 2) fora dos esteróides
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo beta-gonadotrofina coriônica humana (beta hCG) dentro de 2 semanas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo para mulheres em idade fértil
• O paciente deve ter completado quaisquer regimes de terapia sistêmica (exceto um inibidor de ALK) e radiação terapêutica no mínimo 21 dias antes do início da terapia em estudo
• Colesterol sérico em jejum =< 300 mg/dL OU =< 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum =< 2,5 x LSN; NOTA: caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada
• Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento de triagem

Critério de exclusão:

• Pacientes que receberam everolimo ou ceritinibe anteriormente
• Pacientes com história conhecida de extensa fibrose intersticial bilateral disseminada ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, bronquiolite obliterante e pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção terapêutica)
• Pacientes atualmente recebendo terapias anticâncer ou que receberam terapias anticâncer dentro de 4 semanas, incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.
• Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao everolimus ou outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo)
• Doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ceritinib (celulose microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio)
• Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de everolimus oral
• Diabetes mellitus não controlado definido por hemoglobina A1c (HbA1c) > 8% apesar da terapia adequada; pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos; no entanto, a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante o estudo e ajustados conforme necessário

• O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou evento cardíaco recente (nos últimos 6 meses), como:

  • Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) >= 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >= 100 mmHg, com ou sem medicação anti-hipertensiva - o início ou ajuste da(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) é permitido antes da triagem
  • arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicação
  • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
  • Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 mseg usando correção de Fridericia no eletrocardiograma (ECG) de triagem

• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como:

  • Infecção grave ativa (aguda ou crônica) ou não controlada, doença hepática como cirrose, doença hepática descompensada e hepatite crônica (ou seja, teste quantificável do vírus da hepatite B [vírus da hepatite B (HBV)-ácido desoxirribonucleico (DNA)] e/ou antígeno de superfície positivo da hepatite B [HbsAg], teste quantificável do vírus da hepatite C [vírus da hepatite C (HCV)-ácido ribonucleico (RNA)] )
  • Função pulmonar severamente prejudicada conhecida (espirometria e capacidade de difusão de monóxido de carbono [DLCO] 50% ou menos do normal e saturação de oxigênio [O2] 88% ou menos em repouso em ar ambiente)
  • Diátese ativa e hemorrágica
• Tratamento crônico com altas doses de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores; Corticosteroides tópicos, inalatórios e orais de baixa dosagem são permitidos, desde que em dosagem estável por pelo menos 2 semanas

• Receber medicamentos que atendam a um dos seguintes critérios e que não possam ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com ceritinibe e durante a participação no estudo:

  • Medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
  • Inibidores fortes ou indutores fortes do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 5 (CYP3A4/5)
  • Medicamentos com baixo índice terapêutico que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5, citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 8 (CYP2C8) e/ou citocromo P450, família 2, subfamília C, polipeptídeo 9 (CYP2C9)
  • Doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin; anticoagulantes não derivados da varfarina são permitidos (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana)
  • Doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides
  • Agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos
  • Suplementos de ervas
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início do everolimus e durante o estudo; o paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas; exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a
• Pacientes com história de outra malignidade primária, a menos que o paciente esteja livre de doença por >= 3 anos
• Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo
• Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental no período de 1 mês antes da administração (exceto inibidores de ALK)
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo; métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem) com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado; para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes:

    • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
    • Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    • Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; em caso de uso de anticoncepcional oral, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo; as mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorréia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da triagem; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo; pacientes do sexo masculino por 3 meses não devem ter filhos nesse período; um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de impedir a liberação da droga via fluido seminal; também pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada durante o estudo e por 3 meses após o final da inscrição