Ceritinib és everolimusz lokálisan előrehaladott vagy áttétes szilárd daganatos vagy IIIB-IV. stádiumú nem-kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A dózisnövelő kohorsz esetében: szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő betegek, akiknél legalább egy terápia sikertelen volt
• Dózisbővítési kohorsz esetén: IIIB vagy IV stádiumú ALK + NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél legalább egy sor terápia sikertelen volt, és akiknél az ALK-inhibitor szedése javul; a dózis növelésére azok a betegek jogosultak, akiknél ROS1 átrendeződési tesztet végeztek következő generációs szekvenálás (NGS) vagy fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) segítségével.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mikroliter
• Vérlemezkék >= 100 000/mikroliter
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatinin = a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
• Protrombin idő (PT), részleges tromboplasztin idő (PTT) = < 1,5 x ULN
• Összes bilirubin = < 1,5 x ULN
• Alanin transzamináz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) < 1,5 x ULN (< 5 x ULN, ha a betegnek májmetasztázisai vannak)
• A páciensnek olyan daganata lesz, amely alkalmas finom tűs aspirátumra (FNA) vagy magbiopsziára kutatási célokra (2 vagy több FNA, ha a mag nem kivitelezhető)
• Képes lenyelni az orális gyógyszereket
• A páciens teljesítőképességi státusza = < 2 az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján
• RECIST által mérhető betegség vagy értékelhető betegség (pl. csontáttétek vagy olyan elváltozások, amelyek nem felelnek meg a metasztatikus betegség RECIST kritériumainak)
• Tünetmentes központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokkal rendelkező ALK-pozitív NSCLC-betegek, akik neurológiailag stabilak, vagy nem igényeltek növekvő szteroid dózist a vizsgálatba lépést megelőző 2 héten belül a központi idegrendszeri tünetek kezelésére
• A központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő, nem ALK-pozitív NSCLC-betegeknek el kell végezniük egy terápiás kúrát, és részt vehetnek a vizsgálatban, feltéve, hogy klinikailag stabilak a belépés előtt 1 hónapig, az alábbiak szerint: (1) nincs bizonyíték új vagy megnagyobbodó központi idegrendszeri metasztázisra (1) 2) ki a szteroidokat
• Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt béta-humán koriongonadotropin (béta hCG) a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 2 héten belül fogamzóképes korú nők számára
• A vizsgálati terápia megkezdése előtt legalább 21 nappal a betegnek minden szisztémás terápiát (az ALK-inhibitor kivételével) és terápiás besugárzást kell végeznie.
• Éhgyomri szérum koleszterin =< 300 mg/dL VAGY =< 7,75 mmol/L ÉS éhgyomri trigliceridek =< 2,5 x ULN; MEGJEGYZÉS: az egyik vagy mindkét küszöbérték túllépése esetén a beteg csak a megfelelő lipidcsökkentő gyógyszeres kezelés megkezdése után vonható be.
• A szűrési eljárások előtt szerzett aláírt, tájékozott beleegyezés

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akik korábban everolimuszt vagy ceritinibet kaptak
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében kiterjedt disszeminált kétoldali intersticiális fibrózis vagy intersticiális tüdőbetegség szerepel, beleértve a tüdőgyulladást, a túlérzékenységi tüdőgyulladást, az intersticiális tüdőgyulladást, az obliteratív bronchiolitist és a klinikailag jelentős besugárzásos tüdőgyulladást (pl. a mindennapi tevékenységet befolyásoló vagy terápiás beavatkozást igénylő)
• Olyan betegek, akik jelenleg rákellenes kezelésben részesülnek, vagy akik 4 héten belül rákellenes kezelésben részesültek, beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, antitestalapú terápiát stb.
• Az everolimusszal vagy más rapamicin analógokkal szembeni ismert intolerancia vagy túlérzékenység (pl. szirolimusz, temszirolimusz)
• A ceritinib bármely segédanyagával (mikrokristályos cellulóz, mannit, kroszpovidon, kolloid szilícium-dioxid és magnézium-sztearát) szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek
• A gastrointestinalis (GI) funkció ismert károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális everolimusz felszívódását
• Nem kontrollált diabetes mellitus a hemoglobin A1c (HbA1c) szerint > 8% megfelelő terápia ellenére; olyan betegek is bevonhatók, akiknek az anamnézisében károsodott éhomi glükózszint vagy diabetes mellitus (DM) szerepel, azonban a vércukorszintet és az antidiabetikus kezelést a vizsgálat teljes ideje alatt szorosan ellenőrizni kell, és szükség szerint módosítani kell.

• A betegnek klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegsége és/vagy a közelmúltban (6 hónapon belüli) szívbetegsége van, mint például:

  • Instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül
  • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
  • Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) >= 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) >= 100 Hgmm, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül - vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) beindítása vagy módosítása megengedett a szűrés előtt
  • Kamrai aritmiák; szupraventrikuláris és nodális aritmiák, amelyeket gyógyszeres kezeléssel nem lehet szabályozni
  • Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
  • Korrigált QT-intervallum (QTc) > 450 msec Fridericia korrekcióval a szűrő elektrokardiogramon (EKG)

• Olyan betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, mint például:

  • Aktív (akut vagy krónikus) vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, májbetegség, például cirrhosis, dekompenzált májbetegség és krónikus hepatitis (pl. számszerűsíthető hepatitis B vírus teszt [hepatitis B vírus (HBV)-dezoxiribonukleinsav (DNS)] és/vagy pozitív hepatitis B felületi antigén [HbsAg], számszerűsíthető hepatitis C vírus teszt [hepatitis C vírus (HCV)-ribonukleinsav (RNS)] )
  • Ismert, súlyosan károsodott tüdőfunkció (spirometria és szén-monoxid-diffundáló képesség [DLCO] a normál érték 50%-a vagy kevesebb, és az oxigén [O2] telítettség 88%-a vagy kevesebb nyugalmi állapotban szobalevegőn)
  • Aktív, vérző diatézis
• Krónikus kezelés nagy dózisú kortikoszteroidokkal vagy más immunszuppresszív szerekkel; Helyi, inhalációs és alacsony dózisú orális kortikoszteroidok megengedettek, amennyiben stabil adagolást biztosítanak legalább 2 hétig

• Olyan gyógyszerek szedése, amelyek megfelelnek az alábbi kritériumok egyikének, és amelyeket nem lehet abbahagyni legalább 1 héttel a ceritinib-kezelés megkezdése előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt:

  • Olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert a QT-szakasz megnyúlásának vagy Torsades de Pointes kiváltásának kockázata
  • A citokróm P450 erős inhibitorai vagy erős induktorai, 3. család, A alcsalád, 4. polipeptid/citokróm P450, 3. család, A alcsalád, 5. polipeptid (CYP3A4/5)
  • Alacsony terápiás indexű gyógyszerek, amelyeket elsősorban a CYP3A4/5, citokróm P450, 2. család, C alcsalád, 8. polipeptid (CYP2C8) és/vagy citokróm P450, 2. család, C. alcsalád, 9. polipeptid (CYP2C9) metabolizál.
  • Terápiás adag warfarin-nátrium (Coumadin) vagy bármely más Coumadin-eredetű véralvadásgátló; nem warfarinból származó véralvadásgátlók (pl. dabigatran, rivaroxaban, apixaban) megengedettek.
  • Instabil vagy növekvő dózisú kortikoszteroidok
  • Enzim-indukáló görcsoldó szerek
  • Gyógynövény-kiegészítők
• A humán immundeficiencia vírus (HIV) szeropozitivitása ismert anamnézisében
• Azok a betegek, akik élő attenuált vakcinát kaptak az everolimusz-kezelés megkezdését követő 1 héten belül és a vizsgálat alatt; a betegnek kerülnie kell a szoros érintkezést másokkal, akik élő attenuált vakcinát kaptak; az élő attenuált vakcinák közé tartoznak például az intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, kivéve, ha a beteg több mint 3 éve betegségmentes
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében nem tartották be az orvosi kezelési rendet, vagy akiket potenciálisan megbízhatatlannak tartanak, vagy akik nem tudják befejezni a teljes vizsgálatot
• Olyan betegek, akik jelenleg is részt vesznek valamely vizsgált gyógyszer klinikai vizsgálatában, vagy részt vettek abban az adagolást megelőző 1 hónapon belül (kivéve az ALK-gátlókat)
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, ahol a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota, a terhesség befejezéséig, pozitív hCG laboratóriumi teszttel igazolva

• Fogamzóképes nők (WOCBP), definíció szerint minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • A teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával; az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát követési hormonszint felmérés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt) a megfelelő posztvazektómia dokumentációval, amely kimutatja, hogy nincs spermium az ejakulátumban; a vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyetlen partnerének lennie

  • Az alábbiak közül bármelyik kettő kombinációja:

    • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya < 1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormon fogamzásgátlás
    • Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    • A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal; orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt; Azok a nők posztmenopauzásnak minősülnek, akik nem fogamzóképesek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeában szenvedtek megfelelő klinikai profillal (pl. életkoruknak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórtörténetben), vagy műtéti kétoldali peteeltávolításon esett át (egy vagy anélkül méheltávolítás) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a szűrés előtt; önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint-felmérés igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 3 hónapig; A férfi betegek 3 hónapig nem vállalhatnak gyermeket ebben az időszakban; óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli kijutását; olyan férfi betegek is, akiknek szexuális partnere(i) WOCBP, akik nem hajlandóak megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat alatt és a beiratkozást követő 3 hónapig