Церитиниб и эверолимус в лечении пациентов с местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями или немелкоклеточным раком легкого IIIB-IV стадии

Критерии включения:

• Для когорты с повышением дозы: пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными местнораспространенными или метастатическими солидными опухолями, у которых по крайней мере одна линия терапии оказалась неэффективной.
• Для когорты увеличения дозы: пациенты со стадией IIIB или IV ALK + NSCLC, у которых не удалась по крайней мере одна линия терапии и у которых наблюдается прогрессирование на ингибиторе ALK; для увеличения дозы пациенты, прошедшие тестирование перегруппировки ROS1 с помощью секвенирования следующего поколения (NGS) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), будут иметь право на участие.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Протромбиновое время (ПВ), частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) = < 1,5 x ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 x ВГН
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 1,5 х ВГН (< 5 х ВГН, если у пациента есть метастазы в печень)
• У пациента будет опухоль, подходящая для тонкоигольной аспирации (ТАБ) или толстоигольной биопсии в исследовательских целях (2 или более ТАБ, если колонковая биопсия невозможна)
• Возможность проглатывать пероральные препараты
• Пациент должен иметь статус работоспособности = < 2 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
• Измеряемое заболевание с помощью RECIST или оцениваемое заболевание (например, метастазы в кости или поражения, которые не соответствуют критериям RECIST для метастатического заболевания)
• ALK-позитивные пациенты с НМРЛ с бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), которые неврологически стабильны или не нуждались в повышении дозы стероидов в течение 2 недель до включения в исследование для лечения симптомов ЦНС.
• Не-ALK-положительные пациенты с НМРЛ с метастазами в ЦНС, которые должны были пройти курс терапии, будут иметь право на участие в исследовании при условии, что они клинически стабильны в течение 1 месяца до включения, что определяется как: (1) отсутствие признаков новых или увеличивающихся метастазов в ЦНС ( 2) без стероидов
• Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в течение 2 недель до получения первой дозы исследуемого препарата для женщин детородного возраста.
• Пациент должен пройти любые схемы системной терапии (за исключением ингибитора ALK) и терапевтическое облучение как минимум за 21 день до начала исследуемой терапии.
• Холестерин сыворотки натощак = < 300 мг/дл ИЛИ = < 7,75 ммоль/л И триглицериды натощак = < 2,5 x ВГН; ПРИМЕЧАНИЕ: в случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала приема соответствующих гиполипидемических препаратов.
• Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие эверолимус или церитиниб
• Пациенты с известным анамнезом обширного диссеминированного двустороннего интерстициального фиброза или интерстициального заболевания легких, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит и клинически значимый радиационный пневмонит (т. влияющие на повседневную деятельность или требующие терапевтического вмешательства)
• Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель, включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.
• Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус)
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ церитиниба (микрокристаллическая целлюлоза, маннит, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния)
• Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эверолимуса.
• Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем гемоглобина A1c (HbA1c) > 8%, несмотря на адекватную терапию; пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать.

• У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие (в течение 6 месяцев), например:

  • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) >= 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) >= 100 мм рт. ст., с антигипертензивными препаратами или без них — до скрининга разрешено назначение или корректировка антигипертензивных препаратов.
  • Желудочковые аритмии; суправентрикулярные и узловые аритмии, не купируемые медикаментозно
  • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
  • Скорректированный интервал QT (QTc)> 450 мс с использованием коррекции Фридериции на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)

• Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

  • Активная (острая или хроническая) или неконтролируемая тяжелая инфекция, заболевание печени, такое как цирроз, декомпенсированное заболевание печени и хронический гепатит (т. поддающийся количественному определению тест на вирус гепатита B [вирус гепатита B (HBV)-дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК)] и/или положительный поверхностный антиген гепатита B [HbsAg], поддающийся количественному определению тест на вирус гепатита C [вирус гепатита C (HCV)-рибонуклеиновая кислота (РНК)] )
  • Известные тяжелые нарушения функции легких (спирометрия и диффузионная способность по окисью углерода [DLCO] 50% или менее от нормы и насыщение кислородом [O2] 88% или менее в состоянии покоя на комнатном воздухе)
  • Активный геморрагический диатез
• Длительное лечение кортикостероидами в высоких дозах или другими иммунодепрессантами; топические, ингаляционные и низкие дозы пероральных кортикостероидов разрешены при условии стабильной дозировки в течение не менее 2 недель.

• Прием лекарств, соответствующих одному из следующих критериев, прием которых нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения церитинибом и на время участия в исследовании:

  • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes
  • Сильные ингибиторы или сильные индукторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 4/цитохром P450, семейство 3, подсемейство A, полипептид 5 (CYP3A4/5)
  • Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5, цитохромом P450, семейством 2, подсемейством C, полипептидом 8 (CYP2C8) и/или цитохромом P450, семейством 2, подсемейством C, полипептидом 9 (CYP2C9)
  • Терапевтические дозы варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина; разрешены антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан)
  • Нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов
  • Противосудорожные средства, индуцирующие ферменты
  • Травяные добавки
• Известный анамнез серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса и во время исследования; пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины; примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.
• Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе, за исключением случаев, когда у пациента не было заболевания в течение >= 3 лет.
• Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование.
• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 1 месяца до введения дозы (за исключением ингибиторов ALK).
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения в рамках исследования; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) с соответствующим поствазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте; для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

  • Комбинация любых двух из следующих:

    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; в случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала лечения исследуемым препаратом; женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или была хирургическая двусторонняя овариэктомия (с или без гистерэктомия) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до скрининга; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата; пациенты мужского пола в течение 3 месяцев не должны быть отцами в этот период; презерватив необходимо использовать и мужчинам, перенесшим вазэктомию, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость; также пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после окончания регистрации.