Ceritinib og Everolimus til behandling af patienter med lokalt avancerede eller metastatiske solide tumorer eller stadium IIIB-IV ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• For dosiseskaleringskohorte: patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har svigtet mindst én behandlingslinje
• For dosisudvidelseskohorte: patienter med stadium IIIB eller IV ALK + NSCLC, som har svigtet mindst én behandlingslinje og udvikler sig med en ALK-hæmmer; til dosisudvidelse vil patienter, der har ROS1-omlejringstest ved enten næste generations sekventering (NGS) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH), være berettiget
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mikroliter
• Blodplader >= 100.000/mikroliter
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
• Protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x ULN
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 1,5 x ULN (< 5 x ULN, hvis patienten har levermetastaser)
• Patienten vil have en tumor egnet til fine nålespirater (FNA) eller kernebiopsi til forskningsformål (2 eller flere FNA'er, hvis kerne ikke er mulig)
• I stand til at sluge oral medicin
• Patienten skal have præstationsstatus =< 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Målbar sygdom ved RECIST eller evaluerbar sygdom (f.eks. knoglemetastaser eller læsioner, som ikke opfylder RECIST-kriterierne for metastatisk sygdom)
• ALK-positive NSCLC-patienter med asymptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk stabile eller ikke har krævet stigende doser af steroider inden for de 2 uger før studiestart for at håndtere CNS-symptomer
• Ikke-ALK-positive NSCLC-patienter med CNS-metastaser skulle have gennemført et behandlingsforløb ville være kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at de er klinisk stabile i 1 måned før indtræden som defineret som: (1) ingen tegn på ny eller forstørrende CNS-metastase ( 2) off steroider
• Negativ serum- eller uringraviditetstest beta-humant choriongonadotropin (beta hCG) inden for 2 uger før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin til kvinder i den fødedygtige alder
• Patienten skal have gennemført alle systemiske behandlingsregimer (undtagen en ALK-hæmmer) og terapeutisk stråling mindst 21 dage før påbegyndelse af studieterapi
• Fastende serumkolesterol =< 300 mg/dL ELLER =< 7,75 mmol/L OG fastende triglycerider =< 2,5 x ULN; BEMÆRK: i tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten kun inkluderes efter påbegyndelse af passende lipidsænkende medicin
• Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der tidligere har fået everolimus eller ceritinib
• Patienter med kendt anamnese med omfattende dissemineret bilateral interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en anamnese med pneumonitis, overfølsomhedspneumonitis, interstitiel pneumoni, obliterativ bronchiolitis og klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker dagligdagens aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention)
• Patienter, der i øjeblikket modtager kræftbehandlinger, eller som har modtaget kræftbehandlinger inden for 4 uger, inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret terapi osv.
• Kendt intolerance eller overfølsomhed over for everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus)
• Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, crospovidon, kolloid siliciumdioxid og magnesiumstearat)
• Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral everolimus
• Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved hæmoglobin A1c (HbA1c) > 8 % trods tilstrækkelig behandling; patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov

• Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylig hjertehændelse (inden for 6 måneder), såsom:

  • Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
  • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) >= 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) >= 100 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin - påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening
  • Ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin
  • Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
  • Korrigeret QT-interval (QTc) > 450 msek ved hjælp af Fridericia-korrektion på screening-elektrokardiogrammet (EKG)

• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

  • Aktiv (akut eller kronisk) eller ukontrolleret alvorlig infektion, leversygdom såsom skrumpelever, dekompenseret leversygdom og kronisk hepatitis (dvs. kvantificerbar hepatitis B-virustest [hepatitis B-virus (HBV)-deoxyribonukleinsyre (DNA)] og/eller positivt hepatitis B-overfladeantigen [HbsAg], kvantificerbar hepatitis C-virustest [hepatitis C-virus (HCV)-ribonukleinsyre (RNA)] )
  • Kendt alvorligt svækket lungefunktion (spirometri og carbonmonoxiddiffuserende kapacitet [DLCO] 50 % eller mindre af normal og oxygen [O2] mætning 88 % eller mindre i hvile på rumluft)
  • Aktiv, blødende diatese
• Kronisk behandling med højdosis kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler; topiske, inhalerede og lavdosis orale kortikosteroider er tilladt forudsat stabil dosering i mindst 2 uger

• Modtagelse af medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med ceritinib og i løbet af undersøgelsesdeltagelsen:

  • Medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes
  • Stærke hæmmere eller stærke inducere af cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4/cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 5 (CYP3A4/5)
  • Medicin med et lavt terapeutisk indeks, der primært metaboliseres af CYP3A4/5, cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 8 (CYP2C8) og/eller cytokrom P450, familie 2, underfamilie C, polypeptid 9 (CYP2C9)
  • Terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin) eller enhver anden Coumadin-afledt antikoagulant; antikoagulantia, der ikke er afledt af warfarin, er tilladt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Ustabile eller stigende doser af kortikosteroider
  • Enzyminducerende antikonvulsive midler
  • Urtetilskud
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet
• Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af everolimus og under undersøgelsen; patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner; eksempler på levende svækkede vacciner omfatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), gul feber, skoldkopper og TY21a tyfusvacciner
• Patienter, der tidligere har haft en anden primær malignitet, medmindre patienten har været sygdomsfri i >= 3 år
• Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen
• Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering (undtagen ALK-hæmmere)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter undfangelse og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; højeffektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil; periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling; i tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomidokumentation for fravær af sæd i ejakulatet; for kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne

  • Kombination af to af følgende:

    • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention
    • Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriere-præventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; i tilfælde af brug af oral prævention, bør kvinder have været stabile på den samme pille i mindst 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling; kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før screening; i tilfælde af ooforektomi alene, anses hun kun for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen; mandlige patienter i 3 måneder bør ikke få et barn i denne periode; et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske; også mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter afslutningen af ​​tilmeldingen