Seritinibi ja everolimuusi hoidettaessa potilaita, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain tai vaiheen IIIB-IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Annoksen korotuskohortti: potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti varmistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, joille vähintään yksi hoitolinja on epäonnistunut
• Annoslaajennuskohortti: potilaat, joilla on vaiheen IIIB tai IV ALK + NSCLC, jotka ovat epäonnistuneet vähintään yhdellä hoitolinjalla ja jotka etenevät ALK-estäjän hoidossa; annoksen laajentamista varten potilaat, joille on tehty ROS1-uudelleenjärjestelytesti joko seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mikrolitra
• Verihiutaleet >= 100 000/mikrolitra
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatiniini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
• Protrombiiniaika (PT), osittainen tromboplastiiniaika (PTT) = < 1,5 x ULN
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x ULN
• Alaniinitransaminaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 1,5 x ULN (< 5 x ULN, jos potilaalla on maksametastaasi)
• Potilaalla on kasvain, joka sopii hienoneula-aspiraatteihin (FNA) tai ydinbiopsiaan tutkimustarkoituksiin (2 tai useampi FNA, jos ydin ei ole mahdollista)
• Pystyy nielemään oraalisia lääkkeitä
• Potilaan suorituskyvyn on oltava = < 2 ECOG:n (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykyasteikolla
• Mitattavissa oleva sairaus RECISTillä tai arvioitava sairaus (esim. luumetastaasi tai leesiot, jotka eivät täytä metastaattisen taudin RECIST-kriteerejä)
• ALK-positiiviset NSCLC-potilaat, joilla on oireettomia keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti stabiileja tai jotka eivät ole tarvinneet kasvavia steroidiannoksia kahden viikon aikana ennen tutkimukseen tuloa keskushermoston oireiden hallitsemiseksi
• Ei-ALK-positiivisten NSCLC-potilaiden, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, tulisi olla läpäissyt hoitojakson, jos he ovat kliinisesti stabiileja 1 kuukauden ajan ennen tuloa, kuten määritellään seuraavasti: (1) ei ole näyttöä uudesta tai laajenevasta keskushermoston etäpesäkkeestä (1) 2) pois steroideja
• Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti beeta-ihmisen koriongonadotropiini (beeta-hCG) 2 viikon sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamista hedelmällisessä iässä oleville naisille
• Potilaan on oltava suorittanut kaikki systeemiset hoito-ohjelmat (paitsi ALK-estäjää) ja terapeuttinen säteily vähintään 21 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista
• Seerumin paastokolesteroli = < 300 mg/dl TAI = < 7,75 mmol/L JA paastotriglyseridit = < 2,5 x ULN; HUOMAA: jos jompikumpi tai molemmat näistä kynnysarvoista ylittyvät, potilas voidaan ottaa mukaan vasta sopivan lipidejä alentavan lääkityksen aloittamisen jälkeen.
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin everolimuusia tai seritinibia
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut laaja disseminoitunut kahdenvälinen interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien keuhkotulehdus, yliherkkyyskeuhkotulehdus, interstitiaalinen keuhkokuume, obliteroiva bronkioliitti ja kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus (ts. jotka vaikuttavat jokapäiväiseen elämään tai vaativat terapeuttisia toimia)
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan syöpähoitoja tai jotka ovat saaneet syöpähoitoja 4 viikon sisällä, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, vasta-ainepohjainen hoito jne.
• Tunnettu intoleranssi tai yliherkkyys everolimuusille tai muille rapamysiinianalogeille (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi)
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin seritinibin apuaineelle (mikrokiteinen selluloosa, mannitoli, krospovidoni, kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti)
• Tunnettu maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa oraalisen everolimuusin imeytymistä
• Hallitsematon diabetes mellitus hemoglobiini A1c:n (HbA1c) mukaan > 8 % riittävästä hoidosta huolimatta; potilaat, joilla on aiemmin ollut heikentynyt paastoglukoosipitoisuus tai diabetes mellitus (DM), voidaan ottaa mukaan, mutta verensokeria ja diabeteslääkitystä on seurattava tarkasti koko tutkimuksen ajan ja säädettävä tarvittaessa.

• Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäinen sydäntapahtuma (6 kuukauden sisällä), kuten:

  • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) >= 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) >= 100 mmHg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman - verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa
  • Ventrikulaariset rytmihäiriöt; supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
  • Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
  • Korjattu QT-aika (QTc) > 450 ms Fridericia-korjauksella seulontasähkökardiogrammissa (EKG)

• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, kuten:

  • Aktiivinen (akuutti tai krooninen) tai hallitsematon vakava infektio, maksasairaus, kuten kirroosi, dekompensoitunut maksasairaus ja krooninen hepatiitti (ts. kvantifioitavissa oleva hepatiitti B -virustesti [hepatiitti B -virus (HBV) -deoksiribonukleiinihappo (DNA)] ja/tai positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HbsAg], kvantifioitavissa oleva hepatiitti C -virustesti [hepatiitti C -virus (HCV) - ribonukleiinihappo (RNA)] )
  • Tunnettu vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta (spirometria ja hiilimonoksidin diffuusiokyky [DLCO] 50 % tai vähemmän normaalista ja happi [O2] saturaatio 88 % tai vähemmän levossa huoneilmassa)
  • Aktiivinen, verenvuotoa aiheuttava diateesi
• Krooninen hoito suuriannoksisilla kortikosteroideilla tai muilla immunosuppressiivisilla aineilla; paikalliset, inhaloitavat ja pieniannoksiset oraaliset kortikosteroidit ovat sallittuja edellyttäen, että annostus pysyy vakaana vähintään 2 viikon ajan

• Lääkkeiden saaminen, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä ja joita ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen seritinibihoidon aloittamista ja tutkimukseen osallistumisen ajan:

  • Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa tai aiheuttavan Torsades de Pointesia
  • Sytokromi P450, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 4/sytokromi P450, perhe 3, alaryhmä A, polypeptidi 5 (CYP3A4/5) vahvat estäjät tai indusoijat
  • Lääkkeet, joilla on matala terapeuttinen indeksi ja jotka metaboloituvat ensisijaisesti CYP3A4/5:n, sytokromi P450:n, perhe 2, alaryhmän C, polypeptidin 8 (CYP2C8) ja/tai sytokromi P450:n, perhe 2, alaryhmän C, polypeptidin 9 (CYP2C9) vaikutuksesta
  • Varfariininatriumin (Coumadin) tai minkä tahansa muun Coumadinista peräisin olevan antikoagulantin terapeuttiset annokset; antikoagulantit, jotka eivät ole peräisin varfariinista, ovat sallittuja (esim. dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani)
  • Epävakaat tai kasvavat kortikosteroidiannokset
  • Entsyymejä indusoivat kouristuksia estävät aineet
  • Kasviperäiset lisäravinteet
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seropositiivisuus
• Potilaat, jotka ovat saaneet eläviä heikennettyjä rokotteita viikon sisällä everolimuusihoidon aloittamisesta ja tutkimuksen aikana; potilaan tulee myös välttää läheistä kontaktia muiden eläviä heikennettyjä rokotteita saaneiden kanssa; esimerkkejä elävistä heikennetyistä rokotteista ovat nenänsisäinen influenssa, tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, oraalinen polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), keltakuumerokotteet, vesirokko- ja TY21a-lavantautirokotteet
• Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuinen kasvain, paitsi jos potilas on ollut taudista vapaa >= 3 vuotta
• Potilaat, jotka eivät ole noudattaneet lääketieteellisiä hoito-ohjeita tai joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia tai jotka eivät pysty suorittamaan koko tutkimusta
• Potilaat, jotka ovat parhaillaan mukana tai ovat osallistuneet mihin tahansa kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä kuukauden aikana ennen annostelua (paitsi ALK-estäjät)
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka määritellään naisiksi, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa potilaan ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa; säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä; tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomialle tehdyn mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä:

    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa; suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista; Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita aiemmissa tapauksissa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (jossa tai ilman kohdunpoisto) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen seulontaa; pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen; 3 kuukauden miespotilaat eivät saa siittää lasta tänä aikana; kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta; myös miespotilaat, joiden seksikumppani(t) on WOCBP ja jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan ilmoittautumisen päättymisen jälkeen