Ceritinib ed Everolimus nel trattamento di pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici o carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIB-IV

Criterio di inclusione:

• Per la coorte di aumento della dose: pazienti con tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente che hanno fallito almeno una linea di terapia
• Per la coorte di espansione della dose: pazienti con stadio IIIB o IV ALK + NSCLC che hanno fallito almeno una linea di terapia e stanno progredendo con un inibitore ALK; per l'espansione della dose, saranno idonei i pazienti sottoposti a test di riarrangiamento di ROS1 mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) o ibridazione in situ fluorescente (FISH)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/microlitro
• Piastrine >= 100.000/microlitro
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
• Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) =< 1,5 x ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 1,5 x ULN (< 5 x ULN se il paziente ha metastasi epatiche)
• Il paziente avrà un tumore adatto per aspirati con ago sottile (FNA) o biopsia del nucleo per scopi di ricerca (2 o più FNA se il nucleo non è fattibile)
• In grado di ingoiare farmaci per via orale
• Il paziente deve avere un performance status =<2 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Malattia misurabile secondo RECIST o malattia valutabile (ad es. metastasi ossee o lesioni che non soddisfano i criteri RECIST per malattia metastatica)
• Pazienti NSCLC ALK-positivi con metastasi asintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente stabili o che non hanno richiesto dosi crescenti di steroidi entro le 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio per gestire i sintomi del SNC
• I pazienti con NSCLC non ALK-positivo con metastasi del SNC dovrebbero aver completato un ciclo di terapia sarebbero eleggibili per lo studio a condizione che siano clinicamente stabili per 1 mese prima dell'ingresso come definito come: (1) nessuna evidenza di metastasi del SNC nuove o in espansione ( 2) senza steroidi
• Test di gravidanza su siero o urina negativo beta-gonadotropina corionica umana (beta hCG) entro 2 settimane prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio per le donne in età fertile
• Il paziente deve aver completato qualsiasi regime di terapia sistemica (ad eccezione di un inibitore di ALK) e radiazioni terapeutiche almeno 21 giorni prima dell'inizio della terapia in studio
• Colesterolo sierico a digiuno =< 300 mg/dL OPPURE =< 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno =< 2,5 x ULN; NOTA: nel caso in cui una o entrambe queste soglie vengano superate, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un'appropriata terapia ipolipemizzante
• Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno ricevuto in precedenza everolimus o ceritinib
• Pazienti con storia nota di fibrosi interstiziale bilaterale disseminata estesa o malattia polmonare interstiziale, inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, bronchiolite obliterante e polmonite da radiazioni clinicamente significativa (es. influenzano le attività della vita quotidiana o richiedono un intervento terapeutico)
• Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane, tra cui chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.
• Intolleranza o ipersensibilità nota all'everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus)
• Pazienti con ipersensibilità nota a uno qualsiasi degli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato)
• Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus orale
• Diabete mellito non controllato come definito da emoglobina A1c (HbA1c) > 8% nonostante una terapia adeguata; i pazienti con una storia nota di glicemia a digiuno alterata o diabete mellito (DM) possono essere inclusi, tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario

• Il paziente ha una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o un evento cardiaco recente (entro 6 mesi), come:

  • Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Ipertensione incontrollata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) >= 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) >= 100 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi - l'inizio o l'aggiustamento di farmaci antipertensivi è consentito prima dello screening
  • aritmie ventricolari; aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
  • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
  • Intervallo QT corretto (QTc) > 450 msec utilizzando la correzione Fridericia sull'elettrocardiogramma di screening (ECG)

• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

  • Infezione grave attiva (acuta o cronica) o non controllata, malattia del fegato come cirrosi, malattia del fegato scompensata ed epatite cronica (es. test quantificabile del virus dell'epatite B [virus dell'epatite B (HBV)-acido desossiribonucleico (DNA)] e/o antigene di superficie dell'epatite B positivo [HbsAg], test quantificabile del virus dell'epatite C [virus dell'epatite C (HCV)-acido ribonucleico (RNA)] )
  • Funzione polmonare gravemente compromessa (spirometria e capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO] 50% o meno del normale e saturazione di ossigeno [O2] 88% o meno a riposo in aria ambiente)
  • Diatesi attiva, sanguinante
• Trattamento cronico con corticosteroidi ad alte dosi o altri agenti immunosoppressori; corticosteroidi orali topici, inalatori e a basso dosaggio sono consentiti purché a dosaggio stabile per almeno 2 settimane

• Ricezione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con ceritinib e per la durata della partecipazione allo studio:

  • Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
  • Forti inibitori o forti induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 5 (CYP3A4/5)
  • Farmaci con un basso indice terapeutico metabolizzati principalmente da CYP3A4/5, citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 8 (CYP2C8) e/o citocromo P450, famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 9 (CYP2C9)
  • Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o di qualsiasi altro anticoagulante derivato da Coumadin; sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (ad es. dabigatran, rivaroxaban, apixaban)
  • Dosi instabili o in aumento di corticosteroidi
  • Agenti anticonvulsivi induttori enzimatici
  • Integratori a base di erbe
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di everolimus e durante lo studio; il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati; esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario a meno che il paziente non sia libero da malattia da >= 3 anni
• Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o che non saranno in grado di completare l'intero studio
• Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione (ad eccezione degli inibitori ALK)
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo

• Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • L'astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermica, post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (che ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato; per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi:

    • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
    • Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    • Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; in caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio; le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dello screening; nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• - Maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio; i pazienti di sesso maschile per 3 mesi non devono procreare in questo periodo; è richiesto l'uso del preservativo anche da parte degli uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale; anche pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per 3 mesi dopo la fine dell'arruolamento