Ceritinib y everolimus en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos o cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIB-IV

Criterios de inclusión:

• Para la cohorte de aumento de dosis: pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que han fallado al menos en una línea de terapia
• Para la cohorte de expansión de dosis: pacientes con estadio IIIB o IV ALK + NSCLC que han fallado al menos en una línea de terapia y están progresando con un inhibidor de ALK; para la expansión de la dosis, serán elegibles los pacientes que se sometan a pruebas de reordenamiento de ROS1 mediante secuenciación de próxima generación (NGS) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/microlitro
• Plaquetas >= 100.000/microlitro
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL
• Creatinina =< 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
• Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) =< 1,5 x LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN
• Alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 1,5 x ULN (< 5 x ULN si el paciente tiene metástasis hepática)
• El paciente tendrá un tumor adecuado para aspiraciones con aguja fina (FNA) o biopsia de núcleo con fines de investigación (2 o más FNA si el núcleo no es factible)
• Capaz de tragar medicamentos orales.
• El paciente debe tener un estado funcional = < 2 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Enfermedad medible por RECIST o enfermedad evaluable (p. ej., metástasis ósea o lesiones que no cumplen los criterios RECIST para enfermedad metastásica)
• Pacientes con NSCLC ALK positivo con metástasis asintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) que están neurológicamente estables o que no han requerido dosis crecientes de esteroides en las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio para controlar los síntomas del SNC
• Los pacientes con NSCLC no ALK-positivo con metástasis en el SNC deberían haber completado un curso de terapia y serían elegibles para el estudio siempre que estén clínicamente estables durante 1 mes antes del ingreso, según se define como: (1) sin evidencia de metástasis en el SNC nuevas o en aumento ( 2) sin esteroides
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa gonadotropina coriónica humana beta (hCG beta) dentro de las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio para mujeres en edad fértil
• El paciente debe haber completado cualquier régimen de terapia sistémica (excepto un inhibidor de ALK) y radiación terapéutica un mínimo de 21 días antes del inicio de la terapia del estudio.
• Colesterol sérico en ayunas =< 300 mg/dL O =< 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas =< 2,5 x LSN; NOTA: en caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación adecuada para reducir los lípidos.
• Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de detección.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido antes everolimus o ceritinib
• Pacientes con antecedentes conocidos de fibrosis intersticial bilateral diseminada extensa o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, afectando las actividades de la vida diaria o que requieren intervención terapéutica)
• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia basada en anticuerpos, etc.
• Intolerancia conocida o hipersensibilidad al everolimus u otros análogos de la rapamicina (p. sirolimus, temsirolimus)
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ceritinib (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio)
• Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral
• Diabetes mellitus no controlada definida por hemoglobina A1c (HbA1c) > 8% a pesar de una terapia adecuada; Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario.

• El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o un evento cardíaco reciente (en los últimos 6 meses), como:

  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) >= 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) >= 100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva; se permite iniciar o ajustar la(s) medicación(es) antihipertensiva(s) antes de la selección
  • arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación
  • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
  • Intervalo QT corregido (QTc) > 450 ms utilizando la corrección de Fridericia en el electrocardiograma (ECG) de detección

• Pacientes que tienen alguna condición médica severa y/o no controlada como:

  • Infección grave activa (aguda o crónica) o no controlada, enfermedad hepática como cirrosis, enfermedad hepática descompensada y hepatitis crónica (es decir, prueba cuantificable del virus de la hepatitis B [virus de la hepatitis B (VHB)-ácido desoxirribonucleico (ADN)] y/o antígeno de superficie de la hepatitis B positivo [HbsAg], prueba cuantificable del virus de la hepatitis C [virus de la hepatitis C (VHC)-ácido ribonucleico (ARN)] )
  • Función pulmonar gravemente afectada conocida (espirometría y capacidad de difusión de monóxido de carbono [DLCO] 50 % o menos de lo normal y saturación de oxígeno [O2] 88 % o menos en reposo con aire ambiente)
  • Diátesis hemorrágica activa
• Tratamiento crónico con altas dosis de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores; Los corticosteroides tópicos, inhalados y orales en dosis bajas están permitidos siempre que la dosis sea estable durante al menos 2 semanas.

• Recibir medicamentos que cumplan con uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con ceritinib y durante la duración de la participación en el estudio:

  • Medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes
  • Inhibidores fuertes o inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 5 (CYP3A4/5)
  • Medicamentos con un índice terapéutico bajo que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5, citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 8 (CYP2C8) y/o citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (CYP2C9)
  • Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin; se permiten anticoagulantes no derivados de la warfarina (p. ej., dabigatrán, rivaroxabán, apixabán)
  • Dosis inestables o crecientes de corticosteroides
  • Agentes anticonvulsivos inductores de enzimas
  • Suplementos de hierbas
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de 1 semana del inicio de everolimus y durante el estudio; el paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas; ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a
• Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria a menos que el paciente haya estado libre de enfermedad durante >= 3 años
• Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideran potencialmente poco fiables o que no podrán completar todo el estudio
• Pacientes que actualmente forman parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación (excepto los inhibidores de ALK)
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva

• Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección) con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado; para los sujetos femeninos en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto

  • Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes:

    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticonceptivo hormonal transdérmico
    • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; en caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio; las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la selección; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Varones sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio; los pacientes varones durante 3 meses no deben engendrar un hijo en este período; también se requiere que los hombres vasectomizados usen un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal; también pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante los 3 meses posteriores al final de la inscripción