Cerytynib i ewerolimus w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium IIIB-IV

Kryteria przyjęcia:

• Dla kohorty zwiększania dawki: pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym, u którego nie powiodła się co najmniej jedna linia leczenia
• Dla kohorty zwiększania dawki: pacjenci z ALK + NSCLC w stadium IIIB lub IV, u których nie powiodła się co najmniej jedna linia leczenia i u których występuje progresja podczas stosowania inhibitora ALK; do rozszerzenia dawki kwalifikują się pacjenci, u których wykonano badanie rearanżacji ROS1 metodą sekwencjonowania nowej generacji (NGS) lub fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mikrolitr
• Płytki >= 100 000/mikrolitr
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN)
• Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) =< 1,5 x GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• Transaminaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 1,5 x GGN (< 5 x GGN, jeśli pacjent ma przerzuty do wątroby)
• Pacjent będzie miał guz odpowiedni do aspiracji cienkoigłowej (FNA) lub biopsji gruboigłowej do celów badawczych (2 lub więcej FNA, jeśli pobranie rdzenia jest niemożliwe)
• Potrafi połykać leki doustne
• Pacjent musi mieć stan sprawności =< 2 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Choroba mierzalna według RECIST lub choroba możliwa do oceny (np. przerzuty do kości lub zmiany, które nie spełniają kryteriów RECIST dla choroby przerzutowej)
• Pacjenci z ALK-dodatnim NSCLC z bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są stabilni neurologicznie lub nie wymagali zwiększania dawek steroidów w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania w celu opanowania objawów ze strony OUN
• Chorzy na NSCLC bez ALK z przerzutami do OUN, którzy powinni ukończyć cykl leczenia, kwalifikują się do badania, pod warunkiem że ich stan kliniczny jest stabilny przez 1 miesiąc przed włączeniem, zgodnie z definicją: (1) brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do OUN ( 2) odstawić sterydy
• Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu z beta-ludzką gonadotropiną kosmówkową (beta hCG) w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku u kobiet w wieku rozrodczym
• Pacjent musi przejść wszystkie schematy terapii ogólnoustrojowej (z wyjątkiem inhibitora ALK) i radioterapii co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem badanej terapii
• Cholesterol w surowicy na czczo =< 300 mg/dl LUB =< 7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo =< 2,5 x GGN; UWAGA: w przypadku przekroczenia jednego lub obu tych progów pacjent może zostać włączony do badania dopiero po rozpoczęciu odpowiedniego leczenia hipolipemizującego
• Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej ewerolimus lub cerytynib
• Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rozległym rozsianym obustronnym włóknieniem śródmiąższowym lub śródmiąższową chorobą płuc, w tym zapaleniem płuc, nadwrażliwością, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zarostowym zapaleniem oskrzelików i klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie (tj. wpływających na codzienne czynności lub wymagających interwencji terapeutycznej)
• Pacjenci obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 4 tygodni, w tym chemioterapię, radioterapię, terapię opartą na przeciwciałach itp.
• Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus)
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą cerytynibu (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu)
• Znane zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie
• Niekontrolowana cukrzyca określona przez stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c) > 8% pomimo odpowiedniego leczenia; pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni, jednak należy ściśle monitorować stężenie glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać

• U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), taki jak:

  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >= 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >= 100 mmHg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez - rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym
  • komorowe zaburzenia rytmu; arytmie nadkomorowe i węzłowe niekontrolowane lekami
  • Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami
  • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 450 ms za pomocą poprawki Fridericia na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)

• Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

  • Aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana ciężka infekcja, choroba wątroby, taka jak marskość, niewyrównana choroba wątroby i przewlekłe zapalenie wątroby (tj. oznaczalny test na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B [wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) – kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA)] i/lub dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg], oznaczalny test na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C [wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) – kwas rybonukleinowy (RNA)] )
  • Znane ciężkie upośledzenie funkcji płuc (spirometria i zdolność dyfuzyjna tlenku węgla [DLCO] 50% lub mniej normy i nasycenie tlenem [O2] 88% lub mniej w spoczynku na powietrzu pokojowym)
  • Czynna skaza krwotoczna
• Przewlekłe leczenie kortykosteroidami w dużych dawkach lub innymi lekami immunosupresyjnymi; miejscowe, wziewne i doustne kortykosteroidy w małych dawkach są dozwolone pod warunkiem stałego dawkowania przez co najmniej 2 tygodnie

• Przyjmowanie leków spełniających jedno z poniższych kryteriów, których nie można odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem i przez cały czas udziału w badaniu:

  • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
  • Silne inhibitory lub silne induktory cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 4/cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptyd 5 (CYP3A4/5)
  • Leki o niskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5, cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 8 (CYP2C8) i (lub) cytochrom P450, rodzina 2, podrodzina C, polipeptyd 9 (CYP2C9)
  • Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub jakiegokolwiek innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny; dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban)
  • Niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów
  • Leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
  • Suplementy roślinne
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia ewerolimusem i podczas badania; pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki; przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciw grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, Bacillus Calmette-Guerin (BCG), żółtej febrze, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a
• Pacjenci z innym pierwotnym nowotworem złośliwym w wywiadzie, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 3 lata
• Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania
• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub uczestniczyli w jakimkolwiek badaniu klinicznym badanego leku w ciągu 1 miesiąca przed podaniem leku (z wyjątkiem inhibitorów ALK)
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjentki; okresowa abstynencja (np. kalendarz, owulacja, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem) z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie; w przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby

  • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych:

    • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna
    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; w przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku; kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z lub bez histerektomia) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjenci płci męskiej przez 3 miesiące nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie; prezerwatywy muszą być stosowane również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny; także pacjenci płci męskiej, których partner/partnerki seksualne są WOCBP, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji w trakcie badania i przez 3 miesiące po zakończeniu rekrutacji