機械学習分類分析を使用した抗うつ薬治療反応の予測

大うつ病性障害 (MDD) は、かなりの罹患率と死亡率を伴う、非常に一般的な慢性障害状態です。 うつ病は現在、世界の疾病負担（DALY）および障害の原因の第 4 位であり、2020 年までに第 2 位になると予想されています 1。 カナダでは約 8 人に 1 人が一生の間にうつ病を発症し、カナダ経済への総コストは年間 510 億ドルと見積もられています 2。 MDD の治療費は、一部には抗うつ薬治療の有効性に限界があるために高額です。 患者の約 60% は、最初に処方された抗うつ薬 3 に失敗し、その後の抗うつ薬の選択は試行錯誤の問題のままです。 この試行錯誤のアプローチを使用すると、患者の成功する治療法を見つけるのに 1 年以上かかる場合があります 4,5。 効果のない治療が長引くと、長期にわたる苦痛、実質的な病的状態、生産性の喪失、および患者の家族への負担の増加がもたらされます。 脳ベースのバイオマーカーは、治療介入に対する臨床反応を予測し、個々の患者に合わせて治療を調整するのに役立ちます。 治療反応の脳マーカーを調べた以前の神経画像研究の結果は、グループ平均 6,-9 に基づいており、個人レベルでの予測値は限られていました。 これらの研究のもう1つの制限は、治療前のベースライン脳スキャンから得られた予測因子が、多くの個人的（性格、子供時代の外傷、遺伝子型）および臨床的（経過、病気の期間、エピソード、症状群、症状の重症度および過去の投薬）の影響を受ける可能性があることです。一般化可能性を制限する可能性がある特性。 一方、抗うつ薬治療の 2 週間以内の初期の臨床反応と治療の最初の週の EEG の変化が、その後の転帰を予測できるという証拠が増えています。 さらに、脳機能の早期治療変化は、治療によって変化する脳の能力、および個人的/臨床的特徴と薬理学的要因の間の相互作用効果に関する重要な情報を提供する可能性があり、2つの抗うつ薬に対する治療反応の異なる予測に役立つ可能性があります. したがって、個々の患者の治療の最初の 2 週間の動的な脳の変化の予測値を調べると、統計的信頼性と予測精度が向上し、治療前のスキャンに固有の交絡効果が最小限に抑えられます。

この研究では、機械学習分類子を使用して、12週目のデスベンラファキシン抗うつ薬治療に対する送金者と非送金者を予測するために、治療前のベースラインと治療の2週間後に収集された安静状態とタスク関連のfMRIデータの予測値を調査することを提案します。 Desvenlafaxine は、有効性と安全性が証明されたセロトニン ノルエピネフリン再取り込み阻害剤 (SNRI) であり、1 日 1 回の投与で簡単に投与できます。 眠気、注意力の欠如、注意力の低下などの鎮静作用と認知作用の副作用が限られているため、初期の脳の変化と治療を混同する可能性があります. この研究は、臨床試験で前向きにテストすることができ、最終的には正確さのために臨床診療でテストできる脳ベースの予測バイオマーカーを提供します。

機械学習分類 (サポート ベクター マシン): サポート ベクター マシン (SVM) は、fMRI データなどの高次元の生物学的データ用に設計されたコンピューター ベースの分析手法であり、個々の観察結果を個別のグループに最適に分類します 38。 SVM 39-41 を使用して、fMRI データを使用して臨床集団で診断分類 (うつ病診断と健常対照者) および治療反応性 (応答者と非応答者) の分類を調べました。 この手法は、トレーニング フェーズとテスト フェーズの 2 つのフェーズで構成されます。 トレーニング フェーズでは、クラス ラベルに従ってデータを 2 つのグループに分離する決定関数または超平面を開発するように SVM がトレーニングされます。 テスト段階では、この決定関数を使用して、新しい被験者のクラス ラベルを応答者または非応答者として予測できます。 SVM による予測の精度は、その特異性 (真の陰性の識別) と感度 (真の陽性の識別) に依存します。 近年、いくつかのニューロ イメージング研究では、治療によって改善した MDD 患者と改善しなかった MDD 患者を予測するために、構造的および機能的な MRI データに SVM を使用しています。 Fu et al (2008) は、感情タスク関連の fMRI データに SVM を適用すると、8 週間のフルオキセチン治療後に寛解を達成した患者の 62% (感度) と寛解を達成しなかった患者の 75% (特異性) を予測できることを示しました。 . しかし、これらの結果は、サンプル サイズが小さい (送金者 = 8、非送金者 = 10) ため、統計的に有意ではありませんでした。 同様に、Costafreda et al (2009) は SVM を治療前の構造スキャンに適用し、18 人の患者からなる小さなサンプルで感度 88.9%、特異度 88.9%、精度 88.9% の予測を示しました 40。 61 人の MDD 患者を対象とした最近の研究では、治療前の白質データの SVM 分析により、65.22% の精度、56.2% の感度、73.91% の特異度で難治性および非難治性のうつ病の臨床転帰が予測されました 41。 後の研究の結果は統計的に有意でしたが、感度と精度が低いため、臨床使用が制限される可能性があります。 さらに、構造イメージングは​​、脳機能の早期治療変化の予測値を調べるのに役立たない場合があります。 要約すると、これまでのところ、個人レベルでの予測精度の評価に使用するために、大規模なサンプルから生成された機能データに SVM を適用した研究はありません。

主な目的 : 機械学習法を用いて、治療前 (0 週) および抗うつ薬治療の初期段階 (2 週) に収集された安静状態および感情課題関連の fMRI データの予測値 (感度、特異度、精度) を調べる12週間の治療後のMDD患者の送金者と非送金者の分類。 副次的な目的: 治療前のベースライン脳活動 (第 0 週) の予測値と初期治療の脳活動 (第 2 週) を比較すること。

一次仮説: 機械学習法を治療前および治療後 2 週間の fMRI データに使用することにより、MDD の個々の患者が治療終了時に寛解者または非寛解者として分類できるかどうかをかなりの精度で予測できるという仮説を立てています。 12週間の抗うつ薬治療.

二次仮説 (探索的): 以前の EEG 研究と、初期の治療反応と関連する脳の変化を示す標準的なグループ比較の予備データに基づいて、個人レベルでの抗うつ薬治療結果の予測は、早期に得られた fMRI データを使用してより適切になるという仮説を立てます。治療前のfMRIデータと比較した治療（2週間）。

理論的根拠: 現在の研究は、抗うつ薬治療に関連する初期の脳変化の予測値を評価して、治療の 12 週間での臨床反応に基づいて再発者と非再発者を分類するように設計されています。 従来、ニューロ イメージング研究では、治療結果の予測に治療前のスキャンのグループ比較が使用されてきましたが、個人レベルでの予測を行うには臨床的価値が限られていました。 機械学習手法は、個人レベルでの予測を提供でき、臨床現場で前向きに使用できます。 臨床試験のメタアナリシスは、初期の臨床反応が後の治療結果の信頼できる予測因子であることを示しているため 11,12、私たちの研究では、治療前と治療後（2週間）の両方の時間で脳スキャンを調べます。

実験計画と手順:

MDDの適格な患者は、2週間の1回の盲検プラセボ治療に入ります。 プラセボ治療の2週間の終わりに、参加者は、MADRSスケールで測定されたうつ病症状の改善に基づいて、プラセボレスポンダーと見なされます（ベースラインからのMADRSスコアの> 50％の減少）。 プラセボ応答者は研究から除外されます。 プラセボ治療の 2 週間の終わりは、積極的な治療の 0 週目と見なされます。 MADRSスコアが22以上で適格なプラセボ非応答者は、デスベンラファキシン50mg/日を14日間投与され、患者が20%減少しても改善しない場合、投与量は15日目に100mg/日に増量されます。 MADRS スコアでは、15 日目に決定された投与量は 12 週間の終わりまで維持されます。 最初の fMRI セッションは 0 週目 (治療前のベースライン) に実行され、2 番目のセッションは 2 週目 (14 日目) の終わりに実行されます。 参加者は、MADRS、17項目のハミルトンうつ病（HAM-D）評価スケール46、ハミルトン不安（HAM-A）評価スケール47、および臨床全体の印象を使用して、1、2、4、6、8、10および12週に臨床的に評価されます病気の重症度スケール (CGI-S) および臨床全体の印象改善スケール (CGI-I) 48。 HAM-A (Hamilton 1959) は、不安症状の評価に使用されます。 全体的な臨床的改善を評価するために、CGI-SおよびCGI-Iが与えられます。 生活の質の測定値 (Q-LES-Q) 49 は、ベースライン (0 週) および 12 週に与えられます。有害な影響は、訪問ごとに記録されます。 12週目のMADRSスコアは、送金者と非送金者を決定するために使用されます。 12 週目に MADRS のスコアが 10 未満の患者は、送金者 50 と見なされます。

fMRI スキャン方法

最初の fMRI セッションは 0 週目 (治療前のベースライン) に実行され、2 番目のセッションは 2 週目の終わりに実行されます。カルガリーのフットヒルズ病院にある船員家族 MRI 研究センター。 解剖学的画像には、3D T1 強調 MPRAGE 画像が含まれます (TR=9.2ms; TE=最小;フリップ角度=20; FOV=25.6cm;ボクセルサイズ=1mm3. 安静状態は、5 分間の安静状態スキャンで構成され、その間、参加者は目を閉じたままにして静止するよう求められます (TR=2000ms;TE=30ms;フリップ角度=75 度;FOV=24 cm;マトリックス サイズ=64x64、スライス数 = 36; スライスの厚さ = 4 mm) 2 つの追加の機能 MRI スキャンも収集されますが、参加者は、fMRI 静止スキャンについて説明したのと同じ取得パラメーターを使用して、感情的なストループ タスク (ブロック デザイン) を実行します。

機械学習分析

サポート ベクター マシン (SVM) は、fMRI データから MDD の治療結果を予測するためにうまく適用されているため、使用します。 前処理後、PROBID ソフトウェア パッケージ (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) に実装されている SVM を使用して、脳全体の安静時およびタスク関連の血中酸素レベル依存性 (BOLD) の精度を調査します。 ) 抗うつ薬治療に対する反応を予測するデータ。 個々の脳スキャンは、前処理された画像の BOLD 応答値によって定義される高次元空間にあるポイントとして扱われます。 トレーニング フェーズ中、この高次元空間の線形決定境界は、クラス ラベルに従って個々のスキャンを分離する「超平面」によって定義されます。 SVM 分類子は、<X,C> の形式の例を提供することによってトレーニングされます。ここで、X は fMRI データを表し、C はクラス ラベルを表します (送金者の場合は C= 1、非送金者の場合は C = -1)。 超平面がトレーニング データから決定されると、テスト サンプルのクラス ラベルを予測するために使用されます。 線形カーネル SVM を使用して、重みセクターを画像として抽出します (SVM 識別マップ)。 分類器の検証には、「leave-one-out」交差検証方法が使用されます。 この手順では、各グループから 1 つの被験者を除外し、残りの被験者を使用して分類子をトレーニングします。 除外されたサブジェクト ペアは、送金者と非送金者を区別する分類器の能力をテストするために使用されます。 この手順は、SVM の全体的な精度を評価するために、サンプル内の各被験者ペアに対して繰り返されます。 分類精度が統計的に有意であるかどうかを確認するために、順列テストを実行します。 これには、トレーニング グループ ラベルのランダムな順列を使用して分類手順を 1000 回繰り返し、真のラベルで観察されるものよりも高い感度と特異性を達成する順列の数をカウントすることが含まれます。 p 値は、この数値を 1000 で割って計算されます。 複数のテストを修正するために、ボンフェローニ修正または誤検出率が使用されます。 この SVM 分析と置換テストは、治療前のスキャンと治療後 2 週間のスキャンで別々に実行されます。 タスク関連データと安静状態データは別々に分析されます。

サンプルサイズの計算

分類研究のサンプルサイズの計算は、感度と特異度について達成したい精度に基づいています。 精度とは、推定値に関連付けられた 95% 信頼区間の幅を指します。 感度 85%、特異度 85% のプラスとマイナスの 95% 信頼区間 0.16 を達成するには、合計 40 人の被験者のサンプルが必要です。 サンプルサイズを 40 にすると、統計的に有意な分類精度と、臨床的に意味のある感度と特異度が得られます。 30% のプラセボ反応と 10% のドロップアウトを考慮すると、40 人のサンプルに対して合計 61 人の被験者を募集する必要があります。