Prédiction de la réponse au traitement antidépresseur à l'aide de l'analyse de classification par apprentissage automatique

Le trouble dépressif majeur (TDM) est une affection chronique invalidante très répandue avec une morbidité et une mortalité substantielles. La dépression est actuellement la quatrième cause de charge mondiale de morbidité (DALY) et d'invalidité dans le monde, et devrait être la deuxième d'ici 20201. Environ une personne sur huit au Canada souffrira de dépression au cours de sa vie, le coût total pour l'économie canadienne étant estimé à 51 milliards de dollars par année2. Les coûts de traitement du TDM sont élevés en partie en raison des limites d'efficacité du traitement antidépresseur. Environ 60 % des patients ne parviennent pas à se remettre du premier antidépresseur prescrit3 et la sélection ultérieure des antidépresseurs reste une question d'essais et d'erreurs. En utilisant cette approche par essais et erreurs, cela peut prendre un an ou plus pour trouver le traitement efficace pour un patient4,5. Le traitement inefficace prolongé entraîne des souffrances prolongées, une morbidité importante, une perte de productivité et un fardeau accru pour la famille du patient. Les biomarqueurs cérébraux pourraient aider à prédire la réponse clinique à l'intervention thérapeutique et à adapter le traitement à chaque patient. Les résultats d'études antérieures de neuroimagerie qui examinaient les marqueurs cérébraux de la réponse au traitement étaient dérivés des moyennes de groupe 6,-9 et ont une valeur prédictive limitée au niveau individuel. Une autre limite de ces études est que les prédicteurs dérivés des scintigraphies cérébrales de base avant le traitement pourraient être influencés par de nombreux facteurs personnels (personnalité, traumatisme infantile, génotypes) et cliniques (évolution, durée de la maladie, épisodes, groupes de symptômes et gravité des symptômes et médicaments antérieurs). exposition) caractéristiques qui peuvent limiter la généralisabilité. D'autre part, il existe de plus en plus de preuves que la réponse clinique précoce dans les 2 semaines suivant le traitement antidépresseur et les modifications de l'EEG au cours de la première semaine de traitement peuvent prédire les résultats ultérieurs. De plus, les changements précoces du fonctionnement cérébral du traitement peuvent fournir des informations cruciales sur la capacité du cerveau à changer avec le traitement et sur les effets interactifs entre les caractéristiques personnelles/cliniques et les facteurs pharmacologiques, ce qui peut aider à la prédiction différentielle des réponses au traitement à deux antidépresseurs. Par conséquent, l'examen de la valeur prédictive des changements cérébraux dynamiques au cours des deux premières semaines de traitement chez des patients individuels améliorerait la fiabilité statistique et la précision prédictive et minimiserait l'effet de confusion inhérent aux analyses de prétraitement.

Dans cette étude, nous proposons d'étudier la valeur prédictive de l'état de repos et des données d'IRMf liées aux tâches recueillies au départ avant le traitement et 2 semaines après le traitement pour prédire les réémetteurs et les non-émetteurs du traitement antidépresseur à la desvenlafaxine à la semaine 12 à l'aide d'un classificateur d'apprentissage automatique. La desvenlafaxine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) dont l'efficacité et l'innocuité ont été prouvées et qui est facile à administrer en une seule dose quotidienne. Il a des effets secondaires sédatifs et cognitifs limités tels que la somnolence, le manque de vigilance et une mauvaise attention, ce qui peut confondre les changements cérébraux précoces avec le traitement. Cette étude fournira des biomarqueurs prédictifs basés sur le cerveau qui pourront être testés de manière prospective dans des essais cliniques et éventuellement dans la pratique clinique pour en vérifier la précision.

Classification de l'apprentissage automatique (machine à vecteurs de support) : la machine à vecteurs de support (SVM) est une technique analytique informatisée conçue pour les données biologiques de grande dimension telles que les données d'IRMf et fournit la meilleure classification des observations individuelles en groupes distincts 38. La classification diagnostique (diagnostic de dépression et contrôle sain) et la classification de la réactivité au traitement (répondeurs et non-répondeurs) ont été examinées dans une population clinique avec des données d'IRMf à l'aide de SVM 39-41. Cette technique comporte deux phases : la phase d'entraînement et la phase de test. Au cours de la phase de formation, un SVM est formé pour développer une fonction de décision ou un hyperplan qui sépare les données en deux groupes selon une étiquette de classe. Dans la phase de test, cette fonction de décision peut être utilisée pour prédire l'étiquette de classe d'un nouveau sujet comme étant un répondeur ou un non-répondant. La précision de la prédiction par SVM dépend de sa spécificité (identification des vrais négatifs) et de sa sensibilité (identification des vrais positifs). Ces dernières années, quelques études de neuroimagerie ont utilisé la SVM sur des données d'IRM structurelles et fonctionnelles afin de prédire les patients atteints de TDM qui se sont améliorés avec le traitement et ceux qui ne l'ont pas fait. Fu et al (2008) ont montré qu'en appliquant la SVM sur des données d'IRMf liées à des tâches émotionnelles, 62 % des patients qui ont obtenu une rémission (sensibilité) et 75 % des patients qui n'ont pas obtenu de rémission (spécificité) après 8 semaines de traitement à la fluoxétine pouvaient être prédits . Mais ces résultats n'étaient pas statistiquement significatifs en raison de la petite taille des échantillons (expéditeurs = 8, non-expéditeurs = 10). De même, Costafreda et al (2009) ont appliqué la SVM aux scans structurels de prétraitement et ont montré une prédiction avec une sensibilité de 88,9 % et une spécificité de 88,9 % et une précision de 88,9 % dans un petit échantillon composé de 18 patients 40. Dans une étude récente portant sur 61 patients atteints de TDM, l'analyse SVM des données sur la substance blanche avant le traitement a prédit le résultat clinique de la dépression réfractaire et non réfractaire avec une précision de 65,22 %, une sensibilité de 56,2 % et une spécificité de 73,91 % 41. Bien que les résultats de la dernière étude aient été statistiquement significatifs, la faible sensibilité et précision peuvent limiter son utilisation clinique. De plus, l'imagerie structurelle peut ne pas être utile pour examiner la valeur prédictive des changements de traitement précoces dans la fonction cérébrale. En résumé, il n'y a pas d'études, à ce jour, qui ont appliqué la SVM aux données fonctionnelles générées à partir d'un grand échantillon pour une utilisation dans l'évaluation de l'exactitude prédictive au niveau individuel.

Objectif principal : Utilisation de la méthode d'apprentissage automatique pour examiner la valeur prédictive (sensibilité, spécificité, précision) des données d'IRMf liées à l'état de repos et aux tâches émotionnelles recueillies au moment du prétraitement (semaine 0) et à la phase précoce du traitement antidépresseur (semaine 2) dans la classification des réémetteurs et des non-émetteurs chez les patients atteints de TDM après 12 semaines de traitement. Objectif secondaire : Comparer la valeur prédictive de l'activité cérébrale initiale avant le traitement (semaine 0) avec l'activité cérébrale au début du traitement (semaine 2).

Hypothèse principale : en utilisant une méthode d'apprentissage automatique pour les données d'IRMf avant le traitement et 2 semaines après le traitement, nous émettons l'hypothèse qu'il est possible de prédire avec une précision significative si un patient individuel atteint de TDM pourrait être classé comme réémetteur ou non réémetteur à la fin de 12 semaines de traitement antidépresseur.

Hypothèse secondaire (exploratoire) : sur la base d'études EEG précédentes et de nos données préliminaires de comparaisons de groupes standard montrant une réponse précoce au traitement et les changements cérébraux associés, nous émettons l'hypothèse que la prédiction du résultat du traitement antidépresseur au niveau individuel sera meilleure en utilisant les données IRMf obtenues tôt dans traitement (2 semaines) par rapport aux données d'IRMf avant le traitement.

Justification : L'étude actuelle est conçue pour évaluer la valeur prédictive des changements cérébraux précoces liés au traitement antidépresseur afin de classer les réémetteurs et les non-émetteurs en fonction de leur réponse clinique à 12 semaines de traitement. Traditionnellement, les études de neuroimagerie ont utilisé des comparaisons de groupes d'analyses de prétraitement pour la prédiction des résultats du traitement, ce qui a une valeur clinique limitée pour faire des prédictions au niveau individuel. Les méthodes d'apprentissage automatique peuvent fournir des prédictions au niveau individuel, qui peuvent être utilisées de manière prospective dans la pratique clinique. Comme la méta-analyse des essais cliniques indique qu'une réponse clinique précoce est un prédicteur fiable des résultats ultérieurs du traitement11,12, notre étude examinera les scintigraphies cérébrales à la fois avant le traitement et au début du post-traitement (2 semaines).

Conception expérimentale et procédure :

Les patients éligibles atteints de TDM entreront dans un traitement placebo en simple aveugle pendant deux semaines. À la fin des deux semaines de traitement par placebo, les participants seront considérés comme des répondeurs au placebo en fonction de l'amélioration des symptômes de la dépression telle que mesurée par l'échelle MADRS (diminution > 50 % des scores MADRS par rapport au départ). Les répondeurs au placebo seront exclus de l'étude. La fin de deux semaines de traitement placebo sera considérée comme la semaine 0 pour le traitement actif. Les non-répondeurs au placebo qui restent éligibles avec un score de 22 ou plus dans MADRS recevront desvenlafaxine 50mg/jour pendant 14 jours et la posologie sera augmentée à 100 mg/jour au jour 15 si le patient ne s'améliore pas de 20% de réduction dans les scores MADRS et la posologie déterminée au jour 15 sera maintenue jusqu'à la fin des 12 semaines. La première session d'IRMf sera réalisée à la semaine 0 (référence avant le traitement) et la deuxième session sera réalisée à la fin de la semaine 2 (14e jour). Les participants seront évalués cliniquement aux semaines 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 12 à l'aide de MADRS, de l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HAM-D) à 17 éléments46, de l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HAM-A)47 et de l'impression clinique globale échelle de gravité de la maladie (CGI-S) et échelle d'amélioration de l'impression clinique globale (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) sera utilisé pour évaluer les symptômes d'anxiété. Pour évaluer l'amélioration clinique globale, CGI-S et CGI-I seront administrés. La mesure de la qualité de vie (Q-LES-Q) 49 sera donnée au départ (semaine 0) et à la semaine 12. Les effets indésirables seront enregistrés à chaque visite. Les scores MADRS à la semaine 12 seront utilisés pour déterminer les expéditeurs et les non-expéditeurs. Les patients qui obtiennent un score inférieur à 10 dans MADRS à la semaine 12 seront considérés comme des réémetteurs 50.

Méthodes de balayage IRMf

La première session d'IRMf sera effectuée à la semaine 0 (prétraitement de référence) et la deuxième session sera effectuée à la fin de la semaine 2. Les images seront collectées à l'aide d'un système d'IRM Discovery MR750 3T (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) à le Seaman Family MRI Research Centre à l'hôpital Foothills de Calgary. Les images anatomiques comprendront une image MPRAGE 3D pondérée en T1 (TR=9,2 ms ; TE= minimum ; angle de retournement=20 ; champ de vision = 25,6 cm ; taille des voxels=1mm3. L'état de repos consistera en une analyse de l'état de repos de 5 minutes au cours de laquelle les participants seront invités à garder les yeux fermés et à rester immobiles ( TR = 2000 ms ; TE = 30 ms ; angle de retournement = 75 degrés ; FOV = 24 cm ; taille de la matrice = 64x64, nombre de tranches = 36 ; épaisseur de tranche = 4 mm) Deux IRM fonctionnelles supplémentaires seront également collectées pendant que les participants effectueront une tâche de stroop émotionnelle (conception de bloc) en utilisant les mêmes paramètres d'acquisition que ceux décrits pour l'IRMf au repos.

Analyse d'apprentissage automatique

Nous utiliserons des machines à vecteurs de support (SVM), car elles ont été appliquées avec succès pour prédire les résultats du traitement dans le TDM à partir de données IRMf. Après le prétraitement, le SVM tel qu'il est implémenté dans le progiciel PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) sera utilisé pour étudier la précision du repos du cerveau entier et du niveau d'oxygène sanguin lié à la tâche (BOLD ) données pour prédire la réponse au traitement antidépresseur. Les scans cérébraux individuels seront traités comme des points situés dans un espace de grande dimension défini par les valeurs de réponse BOLD dans les images prétraitées. Au cours de la phase d'apprentissage, une frontière de décision linéaire dans cet espace de grande dimension sera définie par un "hyperplan" qui sépare les scans individuels selon une étiquette de classe. Le classificateur SVM sera formé en fournissant des exemples de la forme <X, C> où X représente les données IRMf et C représente l'étiquette de classe (C = 1 pour les réémetteurs et C = -1 pour les non-réémetteurs). Une fois l'hyperplan déterminé à partir des données d'apprentissage, il sera utilisé pour prédire l'étiquette de classe d'un échantillon de test. Un noyau linéaire SVM sera utilisé pour extraire le secteur de poids sous forme d'image (carte discriminante SVM). Une méthode de validation croisée "leave-one-out" sera utilisée pour valider le classificateur. Cette procédure consiste à exclure un seul sujet de chaque groupe et le classificateur sera formé en utilisant les sujets restants. La paire de sujets exclus sera utilisée pour tester la capacité du classificateur à faire la distinction entre les expéditeurs et les non-expéditeurs. La procédure sera répétée pour chaque paire de sujets de l'échantillon afin d'évaluer l'exactitude globale de la SVM. Pour déterminer si la précision de la classification est statistiquement significative, nous effectuerons des tests de permutation. Cela impliquera de répéter la procédure de classification 1000 fois avec une permutation aléatoire des étiquettes du groupe d'entraînement et de compter le nombre de permutations qui atteignent une sensibilité et une spécificité plus élevées que celles observées avec les vraies étiquettes. La valeur p sera calculée en divisant ce nombre par 1000. La correction de Bonferroni ou le taux de fausse découverte sera utilisé pour corriger les tests multiples. Cette analyse SVM et ce test de permutation seront effectués séparément sur l'analyse de prétraitement et l'analyse post-traitement de 2 semaines. Les données liées aux tâches et les données sur l'état de repos seront analysées séparément.

Calcul de la taille de l'échantillon

Le calcul de la taille de l'échantillon pour une étude de classification est basé sur la précision que nous voulons atteindre pour la sensibilité et la spécificité. La précision fait référence à la largeur des intervalles de confiance à 95 % associés aux estimations. Pour atteindre l'intervalle de confiance à 95 % de plus et moins de 0,16 pour une sensibilité de 85 % et une spécificité de 85 %, nous aurons besoin d'un échantillon total de 40 sujets. Avoir une taille d'échantillon de 40 devrait permettre d'obtenir une précision de classification statistiquement significative et une sensibilité et une spécificité cliniquement significatives. Compte tenu d'une réponse placebo de 30 % et d'un abandon de 10 %, nous devons recruter un total de 61 sujets pour l'échantillon de 40.