기계 학습 분류 분석을 이용한 항우울제 치료 반응 예측

주요 우울 장애(MDD)는 상당한 이환율과 사망률을 보이는 매우 널리 퍼진 만성 장애 상태입니다. 우울증은 현재 전 세계 질병 부담(DALY) 및 장애의 4번째 주요 원인이며 20201년에는 2위가 될 것으로 예상됩니다. 캐나다인 8명 중 약 1명은 일생 동안 우울증에 걸리며 캐나다 경제에 미치는 총 비용은 연간 510억 달러로 추산됩니다2. MDD 치료 비용은 부분적으로 항우울제 치료 효과의 한계로 인해 높습니다. 약 60%의 환자가 첫 번째 항우울제 처방3으로 완화되지 않으며 후속 항우울제 선택은 시행 착오의 문제로 남아 있습니다. 이 시행착오 접근법을 사용하면 환자를 위한 성공적인 치료법을 찾는 데 1년 이상이 걸릴 수 있습니다4,5. 장기간의 비효율적인 치료는 장기간의 고통, 상당한 이환율, 생산성 손실 및 환자 가족의 부담 증가를 초래합니다. 뇌 기반 바이오마커는 치료 개입에 대한 임상 반응을 예측하고 개별 환자에 대한 맞춤 치료를 지원하는 데 도움이 될 수 있습니다. 치료 반응의 뇌 마커를 조사한 이전의 신경 영상 연구 결과는 그룹 평균 6,-9에서 도출되었으며 개인 수준에서 예측 가치가 제한적입니다. 이러한 연구의 또 다른 한계는 치료 전 기준선 뇌 스캔에서 파생된 예측 변수가 많은 개인(성격, 아동기 외상, 유전자형) 및 임상(경과, 질병 기간, 에피소드, 증상 군집, 증상의 중증도 및 과거 약물에 의해 영향을 받을 수 있다는 것입니다. 노출) 일반화 가능성을 제한할 수 있는 특성. 한편, 항우울제 치료 2주 이내의 초기 임상 반응과 치료 첫 주 뇌파 변화로 이후 결과를 예측할 수 있다는 증거가 늘고 있다. 또한, 뇌 기능의 조기 치료 변화는 치료에 따라 변화하는 뇌의 능력과 개인적/임상적 특징과 약리학적 요인 사이의 상호작용 효과에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있으며, 이는 두 가지 항우울제에 대한 치료 반응의 차등 예측에 도움이 될 수 있습니다. 따라서 개별 환자의 치료 첫 2주 동안 역동적인 뇌 변화의 예측 값을 조사하면 통계적 신뢰도와 예측 정확도가 향상되고 치료 전 스캔에 내재된 교란 효과를 최소화할 수 있습니다.

본 연구에서는 기계 학습 분류기를 사용하여 12주차에 데스벤라팍신 항우울제 치료에 대한 완화자와 비완화자를 예측하기 위해 치료 전 기준선과 치료 후 2주에 수집된 휴식 상태 및 작업 관련 fMRI 데이터의 예측 값을 조사할 것을 제안합니다. 데스벤라팍신은 효능과 안전성이 입증된 세로토닌 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)로 1일 1회 투여가 간편하다. 졸음, 주의력 부족, 주의력 저하와 같은 진정제 및 인지 부작용이 제한되어 치료와 초기 뇌 변화를 혼동시킬 수 있습니다. 이 연구는 임상 시험에서 전향적으로 테스트할 수 있고 궁극적으로 정확성을 위해 임상 실습에서 테스트할 수 있는 뇌 기반 예측 바이오마커를 제공할 것입니다.

기계 학습 분류(지원 벡터 기계): 지원 벡터 기계(SVM)는 fMRI 데이터와 같은 고차원 생물학적 데이터를 위해 설계된 컴퓨터 기반 분석 기술이며 개별 관찰을 개별 그룹으로 최상의 분류를 제공합니다38. 진단적 분류(우울증 진단 및 건강한 조절) 및 치료 반응성 분류(반응자 및 비반응자)는 SVM 39-41을 사용하여 fMRI 데이터로 임상 인구에서 조사되었습니다. 이 기술은 훈련 단계와 테스트 단계의 두 단계로 구성됩니다. 훈련 단계 동안 SVM은 클래스 레이블에 따라 데이터를 두 그룹으로 구분하는 결정 기능 또는 초평면을 개발하도록 훈련됩니다. 테스트 단계에서 이 결정 기능을 사용하여 새로운 주제의 클래스 레이블을 응답자 또는 비응답자로 예측할 수 있습니다. SVM에 의한 예측의 정확도는 특이성(참 음성 식별)과 민감도(참 양성 식별)에 따라 달라집니다. 최근 몇 년 동안 몇 가지 신경 영상 연구에서 구조적 및 기능적 MRI 데이터에 SVM을 사용하여 치료로 개선된 MDD 환자와 그렇지 않은 환자를 예측했습니다. Fu et al(2008)은 정서적 과제 관련 fMRI 데이터에 SVM을 적용하면 8주간의 fluoxetine 치료 후 관해(민감도)를 달성한 환자의 62%와 관해(특이도)를 달성하지 못한 환자의 75%를 예측할 수 있음을 보여주었습니다. . 그러나 이러한 결과는 표본 크기가 작기 때문에 통계적으로 유의하지 않았습니다(완화자 =8, 비완화자=10). 마찬가지로 Costafreda 등(2009)은 SVM을 치료 전 구조적 스캔에 적용했으며 18명의 환자로 구성된 소규모 표본에서 88.9%의 민감도와 88.9%의 특이도 및 88.9%의 정확도로 예측을 보여주었습니다40. 61명의 MDD 환자를 대상으로 한 최근 연구에서 치료 전 백질 데이터의 SVM 분석은 불응성 및 비불응성 우울증의 임상 결과를 정확도 65.22%, 민감도 56.2%, 특이도 73.91%로 예측했습니다41. 후속 연구의 결과가 통계적으로 유의미했지만 낮은 민감도와 정확도로 인해 임상적 사용이 제한될 수 있습니다. 또한 구조적 영상은 뇌 기능의 조기 치료 변화의 예측 가치를 조사하는 데 유용하지 않을 수 있습니다. 요약하면 개인 수준에서 예측 정확도를 평가하는 데 사용하기 위해 대규모 샘플에서 생성된 기능 데이터에 SVM을 적용한 연구는 현재까지 없습니다.

주요 목적 : 기계 학습 방법을 이용하여 치료 전 시점(0주차)과 항우울제 치료 초기(2주차)에 수집된 휴식 상태 및 정서 작업 관련 fMRI 데이터의 예측값(민감도, 특이도, 정확도) 확인 치료 12주 후 MDD 환자의 완화자와 비완화자의 분류에서. 2차 목적: 치료 전 기준선 뇌 활동(0주)과 조기 치료 뇌 활동(2주)의 예측 값을 비교하기 위함.

1차 가설: 치료 전 및 치료 2주 후의 fMRI 데이터에 기계 학습 방법을 적용함으로써 MDD가 있는 개별 환자가 말기에 완화자 또는 비완화자로 분류될 수 있는지 여부를 상당한 정확도로 예측할 수 있다는 가설을 세웁니다. 12주 항우울제 치료.

2차 가설(탐색적): 이전 EEG 연구와 초기 치료 반응 및 관련 뇌 변화를 보여주는 표준 그룹 비교의 예비 데이터를 기반으로, 개인 수준에서 항우울제 치료 결과 예측이 초기에 얻은 fMRI 데이터를 사용하여 더 나을 것이라는 가설을 세웁니다. 치료 전 fMRI 데이터와 비교한 치료(2주).

근거: 현재 연구는 항우울제 치료와 관련된 초기 뇌 변화의 예측 가치를 평가하여 치료 12주에서의 임상 반응을 기반으로 완화자와 비완화자를 분류하도록 설계되었습니다. 전통적으로 신경영상 연구는 치료 결과 예측을 위해 치료 전 스캔의 그룹 비교를 사용했으며, 이는 개인 수준에서 예측을 하기에는 임상적 가치가 제한적입니다. 기계 학습 방법은 개인 수준에서 예측을 제공할 수 있으며, 이는 임상 실습에서 전향적으로 사용될 수 있습니다. 임상 시험의 메타 분석에서 초기 임상 반응이 이후 치료 결과에 대한 신뢰할 수 있는 예측 인자임을 나타내므로11,12, 본 연구는 치료 전 및 치료 후 초기(2주) 시간 모두에서 뇌 스캔을 검사할 것입니다.

실험 설계 및 절차:

적격 MDD 환자는 2주 동안 단일 맹검 위약 치료를 받게 됩니다. 2주간의 위약 치료 종료 시 참가자는 MADRS 척도로 측정한 우울증 증상의 개선을 기준으로 위약 반응자로 간주됩니다(MADRS 점수가 기준선에서 >50% 감소). 위약 반응자는 연구에서 제외됩니다. 위약 치료 2주의 종료는 적극적인 치료를 위한 0주로 간주됩니다. MADRS 점수가 22 이상인 위약 비반응자는 14일 동안 데스벤라팍신 50mg/일을 투여받고 환자가 20% 감소로 호전되지 않으면 15일에 용량을 100mg/일로 증량합니다. MADRS 점수 및 15일에 결정된 투여량은 12주 말까지 유지될 것이다. 첫 번째 fMRI 세션은 0주(치료 전 기준선)에 수행되고 두 번째 세션은 2주 말(14일)에 수행됩니다. 참가자는 MADRS, 17항목 해밀턴 우울증(HAM-D) 평가 척도46, 해밀턴 불안(HAM-A) 평가 척도47 및 임상적 전반적 인상을 사용하여 1,2,4,6,8,10주 및 12주차에 임상적으로 평가됩니다. 질병 척도(CGI-S) 및 임상적 전반적인 인상 개선 척도(CGI-I) 48. HAM-A(Hamilton 1959)는 불안 증상을 평가하는 데 사용됩니다. 전반적인 임상 개선을 평가하기 위해 CGI-S 및 CGI-I가 제공됩니다. 삶의 질 측정(Q-LES-Q) 49는 기준선(0주)과 12주에 제공됩니다. 역효과는 각 방문 시 기록됩니다. 12주차의 MADRS 점수는 송금자와 비완화자를 결정하는 데 사용됩니다. 12주차에 MADRS 점수가 10 미만인 환자는 완화자 50으로 간주됩니다.

fMRI 스캐닝 방법

첫 번째 fMRI 세션은 0주(치료 전 기준선)에 수행되고 두 번째 세션은 2주 말에 수행됩니다. 이미지는 Discovery MR750 3T MRI 시스템(GE Healthcare, Waukesha, WI, USA)을 사용하여 수집됩니다. 캘거리 Foothills 병원의 Seaman Family MRI 연구 센터. 해부 영상에는 3D T1 강조 MPRAGE 영상(TR=9.2ms; TE= 최소; 뒤집기 각도 = 20; FOV=25.6cm; 복셀 크기=1mm3. 휴식 상태는 5분 휴식 상태 스캔으로 구성되며, 그 동안 참가자는 눈을 감고 가만히 있어야 합니다(TR=2000ms;TE=30ms;플립 각도=75도; FOV=24cm; 매트릭스 크기 =64x64, 슬라이스 수=36, 슬라이스 두께=4mm) 참가자가 fMRI 휴식 스캔에 대해 설명한 것과 동일한 획득 매개변수를 사용하여 감정적 스트룹 작업(블록 디자인)을 수행하는 동안 두 개의 추가 기능 MRI 스캔도 수집됩니다.

기계 학습 분석

fMRI 데이터에서 MDD의 치료 결과를 예측하는 데 성공적으로 적용된 지원 벡터 머신(SVM)을 사용할 것입니다. 전처리 후 PROBID 소프트웨어 패키지(http://www.brain.map.co.uk/probid.htm)에 구현된 SVM을 사용하여 전체 뇌 휴식 및 작업 관련 혈액 산소 수준 의존(BOLD)의 정확성을 조사합니다. ) 항우울제 치료에 대한 반응 예측 데이터. 개별 뇌 스캔은 전처리된 이미지에서 BOLD 응답 값으로 정의된 고차원 공간에 위치한 지점으로 처리됩니다. 훈련 단계 동안 이 고차원 공간의 선형 결정 경계는 클래스 레이블에 따라 개별 스캔을 구분하는 "초평면"으로 정의됩니다. SVM 분류기는 <X,C> 형식의 예를 제공하여 훈련될 것입니다. 여기서 X는 fMRI 데이터를 나타내고 C는 클래스 레이블을 나타냅니다(송신자의 경우 C= 1, 비자금자의 경우 C = -1). 학습 데이터에서 초평면이 결정되면 테스트 샘플의 클래스 레이블을 예측하는 데 사용됩니다. 선형 커널 SVM을 사용하여 가중치 섹터를 이미지(SVM 판별 맵)로 추출합니다. "리브원아웃(leave-one-out)" 교차 검증 방법을 사용하여 분류자를 검증합니다. 이 절차는 각 그룹에서 단일 주제를 제외하는 것과 관련되며 분류자는 나머지 주제를 사용하여 훈련됩니다. 제외된 주제 쌍은 송금자와 비-완화자를 구별하는 분류기의 능력을 테스트하는 데 사용됩니다. SVM의 전체 정확도를 평가하기 위해 샘플의 각 주제 쌍에 대해 절차를 반복합니다. 분류 정확도가 통계적으로 유의한지 여부를 확인하기 위해 순열 테스트를 수행합니다. 여기에는 훈련 그룹 레이블의 무작위 순열로 분류 절차를 1000회 반복하고 실제 레이블로 관찰한 것보다 더 높은 민감도와 특이성을 달성하는 순열의 수를 세는 것이 포함됩니다. p 값은 이 숫자를 1000으로 나누어 계산합니다. Bonferroni 수정 또는 잘못된 발견 비율은 여러 테스트를 수정하는 데 사용됩니다. 이 SVM 분석 및 순열 테스트는 치료 전 스캔과 치료 2주 후 스캔에서 별도로 수행됩니다. 작업 관련 데이터와 휴식 상태 데이터는 별도로 분석됩니다.

샘플 크기 계산

분류 연구를 위한 표본 크기 계산은 민감도와 특이도에 대해 달성하고자 하는 정밀도를 기반으로 합니다. 정밀도는 추정치와 관련된 95% 신뢰 구간의 폭을 나타냅니다. 85% 민감도와 85% 특이도에 대해 플러스 마이너스 0.16의 95% 신뢰 구간을 달성하려면 총 40명의 피험자 샘플이 필요합니다. 표본 크기가 40이면 통계적으로 유의미한 분류 정확도와 임상적으로 유의미한 민감도 및 특이성을 달성해야 합니다. 30%의 위약 반응과 10% 중 탈락을 고려하여 40명의 샘플에 대해 총 61명의 피험자를 모집해야 합니다.