Voorspelling van respons op behandeling met antidepressiva met behulp van machine learning-classificatieanalyse

Depressieve stoornis (MDD) is een veel voorkomende, chronische invaliderende aandoening met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Depressie is momenteel de vierde belangrijkste oorzaak van wereldwijde ziektelast (DALY's) en invaliditeit wereldwijd, en zal naar verwachting in 2020 de tweede zijn1. Ongeveer een op de acht mensen in Canada krijgt tijdens zijn leven een depressie, waarbij de totale kosten voor de Canadese economie worden geschat op 51 miljard dollar per jaar2. De kosten van de behandeling van MDD zijn deels hoog als gevolg van beperkingen in de effectiviteit van de behandeling met antidepressiva. Ongeveer 60% van de patiënten slaagt er niet in om over te stappen op het eerste voorgeschreven antidepressivum3 en de daaropvolgende selectie van antidepressiva blijft een kwestie van vallen en opstaan. Met deze aanpak van vallen en opstaan ​​kan het een jaar of langer duren om de succesvolle behandeling voor een patiënt te vinden4,5. De langdurige ineffectieve behandeling resulteert in langdurig lijden, aanzienlijke morbiditeit, productiviteitsverlies en een grotere belasting voor de familie van de patiënt. Op de hersenen gebaseerde biomarkers kunnen helpen bij het voorspellen van de klinische respons op behandelingsinterventie en bij het afstemmen van de behandeling op individuele patiënten. De resultaten van eerdere neuroimaging-onderzoeken die hersenmarkers van behandelingsrespons onderzochten, waren afgeleid van groepsgemiddelden 6,-9 en hebben een beperkte voorspellende waarde op individueel niveau. Een andere beperking van deze onderzoeken is dat voorspellers die zijn afgeleid van de hersenscans van voor de behandeling, kunnen worden beïnvloed door veel persoonlijke (persoonlijkheid, kindertrauma, genotypen) en klinische (beloop, ziekteduur, episodes, symptoomclusters en ernst van symptomen en medicatie in het verleden). blootstelling) kenmerken die de generaliseerbaarheid kunnen beperken. Aan de andere kant zijn er steeds meer aanwijzingen dat de vroege klinische respons binnen 2 weken na behandeling met antidepressiva en EEG-veranderingen in de eerste week van de behandeling latere uitkomsten kunnen voorspellen. Bovendien kunnen veranderingen in de hersenfunctie in een vroeg stadium cruciale informatie opleveren over het vermogen van de hersenen om tijdens de behandeling te veranderen en over de interactieve effecten tussen persoonlijke/klinische kenmerken en farmacologische factoren, wat kan helpen bij het differentiëren van de voorspelling van de behandelingsreacties op twee antidepressiva. Daarom zou het onderzoeken van de voorspellende waarde van dynamische hersenveranderingen tijdens de eerste twee weken van de behandeling bij individuele patiënten de statistische betrouwbaarheid en voorspellende nauwkeurigheid verbeteren en het verwarrende effect dat inherent is aan scans vóór de behandeling, minimaliseren.

In deze studie stellen we voor om de voorspellende waarde te onderzoeken van rusttoestand- en taakgerelateerde fMRI-gegevens die zijn verzameld bij de baseline vóór de behandeling en 2 weken na de behandeling om remitters en non-remitters te voorspellen voor behandeling met desvenlafaxine-antidepressiva in week 12 met behulp van machine learning-classificatie. Desvenlafaxine is een serotonine-norepinefrineheropnameremmer (SNRI) met bewezen werkzaamheid en veiligheid en is gemakkelijk toe te dienen in een enkele dagelijkse dosis. Het heeft beperkte sedatieve en cognitieve bijwerkingen zoals slaperigheid, gebrek aan alertheid en slechte aandacht, die vroege hersenveranderingen kunnen verwarren met behandeling. Deze studie zal op de hersenen gebaseerde voorspellende biomarkers opleveren die prospectief in klinische onderzoeken en uiteindelijk in de klinische praktijk kunnen worden getest op nauwkeurigheid.

Machine Learning Classificatie (Support Vector Machine): De Support Vector Machine (SVM) is een computergebaseerde analytische techniek die is ontworpen voor hoogdimensionale biologische gegevens zoals fMRI-gegevens en biedt de beste classificatie van individuele waarnemingen in verschillende groepen 38. Diagnostische classificatie (depressiediagnose en gezonde controle) en classificatie van responsiviteit op behandeling (responders en non-responders) zijn onderzocht in een klinische populatie met fMRI-gegevens met behulp van SVM 39-41. Deze techniek bestaat uit twee fasen: trainingsfase en testfase. Tijdens de trainingsfase wordt een SVM getraind om een ​​beslissingsfunctie of hypervlak te ontwikkelen die de gegevens in twee groepen scheidt volgens een klasselabel. In de testfase kan deze beslissingsfunctie worden gebruikt om het klassenlabel van een nieuwe proefpersoon te voorspellen als responder of non-responder. De nauwkeurigheid van de voorspelling door SVM hangt af van de specificiteit (identificatie van echte negatieven) en gevoeligheid (identificatie van echte positieven). In de afgelopen jaren hebben enkele neuroimaging-onderzoeken SVM gebruikt voor structurele en functionele MRI-gegevens om te voorspellen welke MDD-patiënten verbeterden met de behandeling en wie niet. Fu et al (2008) toonden aan dat het toepassen van SVM op emotionele taakgerelateerde fMRI-gegevens, 62% van de patiënten die remissie (gevoeligheid) bereikten en 75% van de patiënten die geen remissie (specificiteit) bereikten, kon voorspellen na 8 weken behandeling met fluoxetine. . Maar deze resultaten waren niet statistisch significant vanwege de kleine steekproefomvang (remitters =8, non-remitters=10). Evenzo pasten Costafreda et al (2009) SVM toe op structurele scans vóór de behandeling en toonden een voorspelling met een gevoeligheid van 88,9% en een specificiteit van 88,9% en een nauwkeurigheid van 88,9% in een kleine steekproef bestaande uit 18 patiënten 40. In een recent onderzoek onder 61 MDD-patiënten voorspelde SVM-analyse van wittestofgegevens vóór de behandeling de klinische uitkomst van refractaire en niet-refractaire depressie met een nauwkeurigheid van 65,22%, sensitiviteit van 56,2% en specificiteit van 73,91% 41. Hoewel de resultaten van de latere studie statistisch significant waren, kan de lage gevoeligheid en nauwkeurigheid het klinische gebruik ervan beperken. Bovendien is de structurele beeldvorming mogelijk niet nuttig om de voorspellende waarde van vroege behandelingsveranderingen in de hersenfunctie te onderzoeken. Samenvattend zijn er tot op heden geen onderzoeken die SVM hebben toegepast op functionele gegevens die zijn gegenereerd op basis van een grote steekproef voor gebruik bij het evalueren van voorspellende nauwkeurigheid op individueel niveau.

Hoofddoel: Gebruik van machine learning-methode om de voorspellende waarde (gevoeligheid, specificiteit, nauwkeurigheid) van rusttoestand en emotionele taakgerelateerde fMRI-gegevens te onderzoeken die zijn verzameld tijdens de voorbehandelingstijd (week 0) en in de vroege fase van de behandeling met antidepressiva (week 2) in de classificatie van remitters en non-remitters bij patiënten met MDD na 12 weken behandeling. Secundair doel: de voorspellende waarde van hersenactiviteit vóór de behandeling (week 0) vergelijken met hersenactiviteit tijdens de vroege behandeling (week 2).

Hoofdhypothese: door een machine-leermethode toe te passen op fMRI-gegevens voor de behandeling en 2 weken na de behandeling, veronderstellen we dat het mogelijk is om met aanzienlijke nauwkeurigheid te voorspellen of een individuele patiënt met MDD aan het einde van de behandeling kan worden geclassificeerd als remitter of non-remitter. 12 weken behandeling met antidepressiva.

Secundaire hypothese (verkennend): op basis van eerdere EEG-onderzoeken en onze voorlopige gegevens van standaardgroepsvergelijkingen die een vroege respons op de behandeling en bijbehorende hersenveranderingen laten zien, veronderstellen we dat de voorspelling van het resultaat van antidepressiva op individueel niveau beter zal zijn met behulp van fMRI-gegevens die vroeg in het jaar zijn verkregen. behandeling (2 weken) in vergelijking met fMRI-gegevens van voorbehandeling.

Achtergrond: De huidige studie is opgezet om de voorspellende waarde te evalueren van vroege hersenveranderingen gerelateerd aan behandeling met antidepressiva om remitters en non-remitters te classificeren op basis van hun klinische respons na 12 weken behandeling. Traditioneel gebruikten de neuroimaging-onderzoeken groepsvergelijkingen van scans vóór de behandeling om de uitkomst van de behandeling te voorspellen, wat een beperkte klinische waarde heeft om voorspellingen op individueel niveau te doen. Methoden voor machinaal leren kunnen op individueel niveau voorspellingen doen, die prospectief in de klinische praktijk kunnen worden gebruikt. Aangezien de meta-analyse van klinische onderzoeken aangeeft dat een vroege klinische respons een betrouwbare voorspeller is van het latere behandelresultaat11,12, zal ons onderzoek hersenscans onderzoeken zowel voor de behandeling als vroeg na de behandeling (2 weken).

Experimenteel ontwerp en procedure:

De in aanmerking komende patiënten met MDD krijgen gedurende twee weken een enkele blinde placebobehandeling. Aan het einde van twee weken placebobehandeling zullen deelnemers worden beschouwd als placebo-responders op basis van verbetering van depressiesymptomen zoals gemeten door de MADRS-schaal (> 50% afname in MADRS-scores vanaf de basislijn). De placebo-responders zullen worden uitgesloten van de studie. Het einde van twee weken placebobehandeling wordt beschouwd als week 0 voor actieve behandeling. De placebo-non-responders die in aanmerking blijven komen met een score van 22 of hoger in MADRS, krijgen desvenlafaxine 50 mg/dag gedurende 14 dagen en de dosering wordt verhoogd tot 100 mg/dag op dag 15 als de patiënt niet verbetert met 20% vermindering in MADRS-scores en de dosering bepaald op dag 15 wordt gehandhaafd tot het einde van 12 weken. De eerste fMRI-sessie zal worden uitgevoerd in week 0 (pretreatment baseline) en de tweede sessie zal worden uitgevoerd aan het einde van week 2 (14e dag). De deelnemers worden klinisch beoordeeld in week 1, 2, 4, 6, 8, 10 en 12 met behulp van MADRS, 17-item Hamilton Depression (HAM-D) beoordelingsschaal46, Hamilton angst (HAM-A) beoordelingsschaal47 en klinische globale indruk schaal van de ernst van de ziekte (CGI-S) en klinische globale indruk-verbeteringsschaal (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) zal worden gebruikt om angstsymptomen te beoordelen. Om de algehele klinische verbetering te evalueren, zullen CGI-S en CGI-I worden gegeven. Kwaliteit van leven (Q-LES-Q) 49 wordt gegeven bij de basislijn (week 0) en in week 12. Bij elk bezoek worden bijwerkingen geregistreerd. MADRS-scores in week 12 worden gebruikt om remitters en non-remitters te bepalen. Patiënten die in week 12 minder dan 10 scoren in MADRS, worden beschouwd als remitters 50.

fMRI-scanmethoden

De eerste fMRI-sessie wordt uitgevoerd in week 0 (basislijn vóór behandeling) en de tweede sessie wordt uitgevoerd aan het einde van week 2. Beelden worden verzameld met behulp van een Discovery MR750 3T MRI-systeem (GE Healthcare, Waukesha, WI, VS) op het Seaman Family MRI Research Center in het Foothills Hospital, Calgary. Anatomische afbeeldingen bevatten een 3D T1-gewogen MPRAGE-afbeelding (TR=9,2 ms; TE= minimaal; kantelhoek=20; gezichtsveld=25,6 cm; voxelgrootte = 1 mm3. De rusttoestand bestaat uit een rusttoestandscan van 5 minuten waarbij de deelnemers wordt gevraagd hun ogen gesloten en stil te houden ( TR=2000ms;TE=30ms;fliphoek=75 graden; FOV=24 cm; matrixgrootte =64x64, aantal coupes=36; plakdikte=4mm) Er zullen ook twee extra functionele MRI-scans worden gemaakt terwijl deelnemers een emotionele strooptaak ​​uitvoeren (blokontwerp) met dezelfde acquisitieparameters als beschreven voor de fMRI-rustscan.

Analyse van machinaal leren

We zullen ondersteunende vectormachines (SVM's) gebruiken, omdat deze met succes zijn toegepast om behandelresultaten bij MDD te voorspellen op basis van fMRI-gegevens. Na preprocessing zal SVM zoals geïmplementeerd in het PROBID-softwarepakket (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) worden gebruikt om de nauwkeurigheid van volledige hersenrust en taakgerelateerde Blood Oxygen Level Dependent (BOLD ) gegevens bij het voorspellen van de respons op behandeling met antidepressiva. Individuele hersenscans worden behandeld als punten in een hoogdimensionale ruimte die wordt gedefinieerd door BOLD-responswaarden in de voorbewerkte beelden. Tijdens de trainingsfase wordt een lineaire beslissingsgrens in deze hoogdimensionale ruimte gedefinieerd door een "hypervlak" dat de individuele scans scheidt volgens een klasselabel. SVM-classificatie wordt getraind door voorbeelden te geven van de vorm <X,C> waarbij X staat voor de fMRI-gegevens en C staat voor het klasselabel (C= 1 voor remitters en C = -1 voor niet-remitters). Zodra het hypervlak is bepaald op basis van de trainingsgegevens, wordt het gebruikt om het klasselabel van een testmonster te voorspellen. Er zal een lineaire kernel-SVM worden gebruikt om de gewichtssector als een afbeelding te extraheren (SVM-discriminerende kaart). Er wordt een "leave-one-out" kruisvalidatiemethode gebruikt om de classificatie te valideren. Deze procedure omvat het uitsluiten van een enkel onderwerp van elke groep en de classificator zal worden getraind met behulp van de resterende onderwerpen. Het uitgesloten onderwerppaar wordt gebruikt om het vermogen van de classificator te testen om onderscheid te maken tussen remitters en non-remitters. De procedure wordt herhaald voor elk onderwerppaar in de steekproef om de algehele nauwkeurigheid van SVM te beoordelen. Om vast te stellen of de classificatienauwkeurigheid statistisch significant is, voeren we permutatietesten uit. Dit omvat het 1000 keer herhalen van de classificatieprocedure met een willekeurige permutatie van de labels van de trainingsgroep en het tellen van het aantal permutaties dat een hogere gevoeligheid en specificiteit bereikt dan degene die met de echte labels wordt waargenomen. De p-waarde wordt berekend door dit getal te delen door 1000. Bonferroni-correctie of valse ontdekkingsratio zal worden gebruikt om te corrigeren voor meervoudige testen. Deze SVM-analyse en permutatietest worden afzonderlijk uitgevoerd op de scan vóór de behandeling en de scan na 2 weken na de behandeling. De taakgerelateerde gegevens en rusttoestandgegevens worden afzonderlijk geanalyseerd.

Berekening van de steekproefomvang

De berekening van de steekproefomvang voor een classificatieonderzoek is gebaseerd op precisie die we willen bereiken voor sensitiviteit en specificiteit. De precisie verwijst naar de breedte van de 95%-betrouwbaarheidsintervallen die aan de schattingen zijn gekoppeld. Om het 95% betrouwbaarheidsinterval van plus en min van 0,16 voor 85% sensitiviteit en 85% specificiteit te bereiken, hebben we een totale steekproef van 40 proefpersonen nodig. Het hebben van een steekproefomvang van 40 zou statistisch significante classificatienauwkeurigheid en klinisch betekenisvolle gevoeligheid en specificiteit moeten bereiken. Rekening houdend met een placeborespons van 30% en drop-out van 10%, moeten we in totaal 61 proefpersonen rekruteren voor de steekproef van 40.