Masennuslääkehoidon vasteen ennustaminen koneoppimisluokitusanalyysin avulla

Masennushäiriö (MDD) on erittäin yleinen, krooninen vammauttava sairaus, johon liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Masennus on tällä hetkellä neljänneksi yleisin maailmanlaajuisen sairaustaakan (DALY) ja vammaisuuden aiheuttaja maailmanlaajuisesti, ja sen odotetaan olevan toinen vuoteen 2020 mennessä1. Noin joka kahdeksas kanadalainen sairastuu masennukseen elämänsä aikana, ja Kanadan taloudelle aiheutuvien kokonaiskustannusten arvioidaan olevan 51 miljardia dollaria vuodessa2. MDD:n hoidon kustannukset ovat korkeat osittain masennuslääkehoidon tehokkuuden rajoitusten vuoksi. Noin 60 % potilaista ei suostu käyttämään ensimmäistä masennuslääkettä3, ja myöhempi masennuslääkkeiden valinta on edelleen yrityksen ja erehdyksen kysymys. Tätä yritys ja virhe -lähestymistapaa käytettäessä potilaalle onnistuneen hoidon löytäminen voi viedä vuoden tai enemmänkin4,5. Pitkittynyt tehoton hoito johtaa pitkittyviin kärsimyksiin, huomattavaan sairastumiseen, tuottavuuden laskuun ja lisääntyneeseen taakkaan potilaan perheelle. Aivoihin perustuvat biomarkkerit voivat auttaa ennustamaan kliinistä vastetta hoitotoimenpiteisiin ja räätälöimään hoitoa yksittäisille potilaille. Aiempien neuroimaging-tutkimusten tulokset, joissa tutkittiin aivojen hoitovasteen markkereita, saatiin ryhmien keskiarvoista 6,-9, ja niillä on rajallinen ennustearvo yksilötasolla. Toinen näiden tutkimusten rajoitus on, että hoitoa edeltävistä aivoskannauksista saatuihin ennustajiin voivat vaikuttaa monet henkilökohtaiset (persoonallisuus, lapsuuden trauma, genotyypit) ja kliiniset (kulku, sairauden kesto, jaksot, oireryhmät sekä oireiden vakavuus ja aikaisempi lääkitys) altistuminen) ominaisuudet, jotka voivat rajoittaa yleistettävyyttä. Toisaalta on yhä enemmän todisteita siitä, että varhainen kliininen vaste 2 viikon sisällä masennuslääkehoidosta ja EEG-muutokset ensimmäisen hoitoviikon aikana voivat ennustaa myöhempiä tuloksia. Lisäksi varhaiset hoidon muutokset aivotoiminnassa voivat tarjota ratkaisevaa tietoa aivojen kyvystä muuttua hoidon myötä sekä henkilökohtaisten/kliinisten ominaisuuksien ja farmakologisten tekijöiden välisistä interaktiivisista vaikutuksista, mikä voi auttaa kahden masennuslääkkeen hoitovasteiden eri ennustamisessa. Näin ollen dynaamisten aivomuutosten ennustusarvon tutkiminen kahden ensimmäisen hoitoviikon aikana yksittäisillä potilailla parantaisi tilastollista luotettavuutta ja ennustetarkkuutta ja minimoi hoitoa edeltäville skannauksille luontaisen hämmentävän vaikutuksen.

Tässä tutkimuksessa ehdotamme, että tutkitaan lepotilaan ja tehtäviin liittyvien fMRI-tietojen ennustearvoa, joka on kerätty ennen hoitoa lähtötasolla ja 2 viikkoa hoidon jälkeen, jotta voidaan ennustaa desvenlafaksiini-masennuslääkehoitoon viikolla 12 lähettävät ja ei-lähettäjät käyttämällä koneoppimisluokitusta. Desvenlafaksiini on serotoniinin norepinefriinin takaisinoton estäjä (SNRI), jonka teho ja turvallisuus on todistettu ja joka on helppo antaa kerta-annoksena. Sillä on rajoitetusti rauhoittavia ja kognitiivisia sivuvaikutuksia, kuten uneliaisuutta, valppauden puutetta ja huonoa tarkkaavaisuutta, mikä saattaa sekoittaa hoidon aikaisia ​​aivomuutoksia. Tämä tutkimus tarjoaa aivoihin perustuvia ennustavia biomarkkereita, joiden tarkkuutta voidaan testata prospektiivisesti kliinisissä kokeissa ja lopulta kliinisessä käytännössä.

Koneoppimisen luokittelu (Support Vector Machine): tukivektorikone (SVM) on tietokonepohjainen analyyttinen tekniikka, joka on suunniteltu suuriulotteisille biologisille tiedoille, kuten fMRI-datalle, ja tarjoaa parhaan luokituksen yksittäiset havainnot erillisiin ryhmiin 38. Diagnostista luokittelua (masennusdiagnoosi ja terve kontrolli) ja hoitovasteen luokittelua (reagoivat ja ei-vasteiset) on tutkittu kliinisessä populaatiossa fMRI-tiedoilla käyttäen SVM 39-41. Tämä tekniikka koostuu kahdesta vaiheesta: harjoitusvaiheesta ja testausvaiheesta. Koulutusvaiheessa SVM koulutetaan kehittämään päätösfunktio tai hypertaso, joka jakaa tiedot kahteen ryhmään luokkatunnisteen mukaan. Testausvaiheessa tätä päätösfunktiota voidaan käyttää ennustamaan uuden koehenkilön luokkamerkintä vastaajaksi tai ei-vastaavaksi. SVM:n ennusteen tarkkuus riippuu sen spesifisyydestä (todellisten negatiivisten tunnistaminen) ja herkkyydestä (todellisten positiivisten tunnistaminen). Viime vuosina muutamassa neuroimaging-tutkimuksessa on käytetty SVM:ää rakenteellisiin ja toiminnallisiin MRI-tietoihin, jotta voidaan ennustaa MDD-potilaat, jotka paranivat hoidon myötä ja jotka eivät. Fu ym. (2008) osoittivat, että SVM:n soveltaminen tunnetehtäviin liittyviin fMRI-tietoihin voitiin ennustaa 62 % potilaista, jotka saavuttivat remissiota (herkkyys) ja 75 % potilaista, jotka eivät saavuttaneet remissiota (spesifisyys) 8 viikon fluoksetiinihoidon jälkeen. . Mutta nämä tulokset eivät olleet tilastollisesti merkittäviä pienten otoskokojen vuoksi (lähettäjät = 8, ei-lähettäjät = 10). Samoin Costafreda ym. (2009) käyttivät SVM:ää esikäsittelyä rakennetutkimuksiin ja osoittivat ennusteen herkkyydellä 88,9 % ja spesifisyydellä 88,9 % ja tarkkuudella 88,9 % pienessä näytteessä, joka koostui 18 potilaasta 40. Äskettäisessä tutkimuksessa, johon osallistui 61 MDD-potilasta, SVM-analyysi esikäsittelystä valkoisen aineen tiedoista ennusti refraktorisen ja ei-refraktorisen masennuksen kliinisen lopputuloksen 65,22 prosentin tarkkuudella, 56,2 prosentin herkkyydellä ja 73,91 prosentin spesifisyydellä 41. Vaikka myöhemmän tutkimuksen tulokset olivat tilastollisesti merkittäviä, alhainen herkkyys ja tarkkuus saattavat rajoittaa sen kliinistä käyttöä. Lisäksi rakenteellinen kuvantaminen ei välttämättä ole hyödyllinen aivojen toiminnan varhaisten hoitomuutosten ennustusarvon tutkimiseksi. Yhteenvetona voidaan todeta, että tähän mennessä ei ole tehty tutkimuksia, jotka olisivat soveltaneet SVM:ää suuresta otoksesta luotuihin toiminnallisiin tietoihin käytettäväksi ennustetarkkuuden arvioinnissa yksilötasolla.

Päätavoite: Koneoppimismenetelmän käyttäminen lepotilan ja tunnetehtäviin liittyvien fMRI-tietojen ennustusarvon (herkkyys, spesifisyys, tarkkuus) tutkimiseen ennen hoitoa (viikko 0) ja masennuslääkehoidon alkuvaiheessa (viikko 2) MDD-potilaiden luokittelussa 12 viikon hoidon jälkeen. Toissijainen tavoite: Vertaa hoitoa edeltävän aivotoiminnan (viikko 0) ennustusarvoa varhaisen hoidon aivojen toimintaan (viikko 2).

Ensisijainen hypoteesi: Käyttämällä koneoppimismenetelmää esihoitoon ja 2 viikon hoidon jälkeisiin fMRI-tietoihin oletamme, että on mahdollista ennustaa merkittävällä tarkkuudella, voidaanko yksittäinen MDD-potilas luokitella hoitavaksi vai ei-remitteriksi hoidon lopussa. 12 viikkoa masennuslääkehoitoa.

Toissijainen hypoteesi (kartollinen): Aiempien EEG-tutkimusten ja alustavien ryhmien vertailutietojemme perusteella, jotka osoittavat varhaisen hoitovasteen ja siihen liittyvät aivomuutokset, oletamme, että masennuslääkehoidon tuloksen ennustaminen yksilötasolla on parempi käyttämällä varhaisessa vaiheessa saatuja fMRI-tietoja. hoitoa (2 viikkoa) verrattuna hoitoa edeltäviin fMRI-tietoihin.

Perustelut: Nykyinen tutkimus on suunniteltu arvioimaan masennuslääkehoitoon liittyvien varhaisten aivomuutosten ennakoivaa arvoa, jotta voidaan luokitella välittäjät ja ei-levittäjät heidän kliinisen vasteensa perusteella 12 viikon hoidon jälkeen. Perinteisesti neuroimaging-tutkimuksissa on käytetty hoitoa edeltävien skannausten ryhmävertailuja hoidon lopputuloksen ennustamiseen, jolla on rajallinen kliininen arvo ennusteiden tekemiseen yksilötasolla. Koneoppimismenetelmillä voidaan tarjota yksilötasolla ennustetta, jota voidaan hyödyntää prospektiivisesti kliinisessä käytännössä. Koska kliinisten tutkimusten meta-analyysi osoittaa, että varhainen kliininen vaste ennustaa luotettavasti myöhemmän hoidon lopputuloksen11,12, tutkimuksessamme tarkastellaan aivoskannauksia sekä ennen hoitoa että varhain hoidon jälkeen (2 viikkoa).

Kokeellinen suunnittelu ja menetelmä:

Sopivat MDD-potilaat aloittavat yhden sokean lumelääkkeen kahden viikon ajan. Kahden viikon lumelääkehoidon päätyttyä osallistujat katsotaan lumelääkkeeseen vastaajiksi MADRS-asteikolla mitatun masennuksen oireiden paranemisen perusteella (MADRS-pisteiden lasku yli 50 % lähtötasosta). Lumehoitoon saaneet suljetaan pois tutkimuksesta. Kahden viikon lumelääkehoidon päättyminen katsotaan aktiivisen hoidon viikolle 0. Plaseboon reagoimattomat, jotka ovat edelleen kelvollisia MADRS-pistemäärällä 22 tai enemmän, saavat desvenlafaksiinia 50 mg/vrk 14 päivän ajan ja annosta nostetaan 100 mg/vrk päivänä 15, jos potilas ei parane 20 %:lla MADRS-pisteissä ja päivänä 15 määritetty annos säilyy 12 viikon loppuun asti. Ensimmäinen fMRI-istunto suoritetaan viikolla 0 (esihoidon lähtötaso) ja toinen istunto viikon 2 lopussa (14. päivä). Osallistujat arvioidaan kliinisesti viikoilla 1, 2, 4, 6, 8, 10 ja 12 käyttämällä MADRS:ää, 17-kohtaista Hamilton Depression (HAM-D) -luokitusasteikkoa46, Hamiltonin ahdistuneisuusasteikkoa (HAM-A)47 ja kliinistä yleisvaikutelmaa. sairauden vakavuusasteikko (CGI-S) ja kliininen globaali vaikutelman paranemisasteikko (CGI-I) 48. HAM-A:ta (Hamilton 1959) käytetään arvioimaan ahdistuneisuusoireita. Kliinisen yleisen paranemisen arvioimiseksi annetaan CGI-S ja CGI-I. Elämänlaadun mitta (Q-LES-Q) 49 annetaan lähtötasolla (viikko 0) ja viikolla 12. Haittavaikutukset kirjataan jokaisella käynnillä. MADRS-pisteitä viikolla 12 käytetään lähettäjien ja ei-lähettäjien määrittämiseen. Potilaat, joiden MADRS-pistemäärä on alle 10 viikolla 12, katsotaan lähettäjiksi 50.

fMRI-skannausmenetelmät

Ensimmäinen fMRI-istunto suoritetaan viikolla 0 (esihoidon lähtötaso) ja toinen istunto viikon 2 lopussa. Kuvat kerätään käyttämällä Discovery MR750 3T MRI -järjestelmää (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) klo. Seaman Family MRI Research Center Foothills Hospitalissa, Calgaryssa. Anatomisiin kuviin kuuluu 3D T1-painotettu MPRAGE-kuva (TR = 9,2 ms; TE = minimi; kääntökulma = 20; FOV = 25,6 cm; vokselin koko = 1 mm3. Lepotila koostuu 5 minuutin lepotilan skannauksesta, jonka aikana osallistujia pyydetään pitämään silmänsä kiinni ja pysymään paikallaan (TR = 2000 ms; TE = 30 ms; kääntökulma = 75 astetta; FOV = 24 cm; matriisin koko = 64 x 64, viipaleiden lukumäärä = 36; viipaleen paksuus = 4 mm) Lisäksi kerätään kaksi muuta toiminnallista MRI-kuvausta, kun osallistujat suorittavat emotionaalisen stroop-tehtävän (lohkosuunnittelu) käyttämällä samoja hankintaparametreja kuin fMRI-lepotilakuvauksessa.

Koneoppimisen analyysi

Käytämme tukivektorikoneita (SVM), koska niitä on menestyksekkäästi sovellettu MDD-hoidon tulosten ennustamiseen fMRI-tiedoista. Esikäsittelyn jälkeen PROBID-ohjelmistopakettiin (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) toteutettua SVM:ää käytetään koko aivojen lepotilan ja tehtäviin liittyvän veren happitasoriippuvaisen (BOLD) tarkkuuden tutkimiseen. ) tiedot masennuslääkehoidon vasteen ennustamisesta. Yksittäisiä aivoskannauksia käsitellään pisteinä, jotka sijaitsevat esikäsiteltyjen kuvien BOLD-vastearvojen määrittelemässä korkean ulottuvuuden tilassa. Harjoitteluvaiheen aikana lineaarinen päätösraja tässä korkean ulottuvuuden avaruudessa määritellään "hypertasolla", joka erottaa yksittäiset skannaukset luokkamerkinnän mukaisesti. SVM-luokittajaa opetetaan antamalla esimerkkejä muodossa <X,C>, jossa X edustaa fMRI-tietoja ja C edustaa luokkamerkintää (C = 1 lähettäjille ja C = -1 ei-lähettäjille). Kun hypertaso on määritetty harjoitustiedoista, sitä käytetään testinäytteen luokkamerkinnän ennustamiseen. Lineaarista ytimen SVM:ää käytetään painosektorin poimimiseen kuvana (SVM:n erottava kartta). Luokittelijan validoimiseen käytetään "jätä yksi pois" ristiinvalidointimenetelmää. Tämä menettely sisältää yhden kohteen poissulkemisen kustakin ryhmästä ja luokittelija koulutetaan käyttämällä muita aineita. Poissuljetun aiheparin avulla testataan luokittelijan kykyä erottaa lähettäjät ja ei-lähettäjät. Toimenpide toistetaan jokaiselle näytteen kohdeparille SVM:n kokonaistarkkuuden arvioimiseksi. Sen selvittämiseksi, onko luokittelutarkkuus tilastollisesti merkitsevä, suoritamme permutaatiotestauksen. Tämä edellyttää luokittelumenettelyn toistamista 1000 kertaa harjoitusryhmän merkintöjen satunnaisella permutaatiolla ja niiden permutaatioiden lukumäärän laskemisen, jotka saavuttavat suuremman herkkyyden ja spesifisyyden kuin todellisilla merkinnöillä havaittu. P-arvo lasketaan jakamalla tämä luku 1000:lla. Bonferroni-korjausta tai väärän havaitsemisnopeutta käytetään useiden testausten korjaamiseen. Tämä SVM-analyysi ja permutaatiotesti suoritetaan erikseen esikäsittelyn skannauksessa ja 2 viikon hoidon jälkeisessä skannauksessa. Tehtävään liittyvät tiedot ja lepotilatiedot analysoidaan erikseen.

Otoskoon laskeminen

Luokitustutkimuksen otoskoon laskenta perustuu tarkkuuteen, jonka haluamme saavuttaa herkkyyden ja spesifisyyden suhteen. Tarkkuus viittaa arvioihin liittyvien 95 %:n luottamusvälien leveyteen. 95 %:n luottamusvälin plus ja miinus 0,16 saavuttamiseksi 85 % herkkyydellä ja 85 % spesifisyydellä tarvitsemme yhteensä 40 koehenkilön otoksen. Otoskoon 40 pitäisi saavuttaa tilastollisesti merkitsevä luokittelutarkkuus ja kliinisesti merkityksellinen herkkyys ja spesifisyys. Koska lumelääkevaste on 30 % ja putoaa 10 %:sta, meidän on rekrytoitava yhteensä 61 koehenkilöä 40 henkilön otokseen.