Predicción de la respuesta al tratamiento con antidepresivos mediante análisis de clasificación de aprendizaje automático

El trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en inglés) es una afección discapacitante crónica altamente prevalente con una morbilidad y mortalidad sustanciales. Actualmente, la depresión es la cuarta causa principal de carga global de enfermedad (AVAD) y discapacidad en todo el mundo, y se espera que ocupe el segundo lugar para 20201. Alrededor de una de cada ocho personas en Canadá desarrollará depresión durante su vida, con un costo total para la economía canadiense estimado en $51 mil millones por año2. Los costos del tratamiento de MDD son altos en parte debido a las limitaciones en la efectividad del tratamiento antidepresivo. Aproximadamente el 60% de los pacientes no remiten al primer antidepresivo prescrito3 y la selección posterior de antidepresivos sigue siendo una cuestión de prueba y error. Usando este enfoque de prueba y error, puede llevar un año o más encontrar el tratamiento exitoso para un paciente4,5. El tratamiento ineficaz prolongado da como resultado sufrimiento prolongado, morbilidad sustancial, pérdida de productividad y una mayor carga para la familia del paciente. Los biomarcadores basados ​​en el cerebro podrían ayudar a predecir la respuesta clínica a la intervención del tratamiento y a adaptar el tratamiento para pacientes individuales. Los resultados de estudios previos de neuroimagen que examinaron los marcadores cerebrales de la respuesta al tratamiento se derivaron de los promedios de grupo 6,-9 y tienen un valor predictivo limitado a nivel individual. Otra limitación de estos estudios es que los predictores derivados de los escáneres cerebrales de referencia previos al tratamiento podrían estar influenciados por muchos factores personales (personalidad, trauma infantil, genotipos) y clínicos (curso, duración de la enfermedad, episodios, grupos de síntomas y gravedad de los síntomas y medicación anterior). exposición) características que pueden limitar la generalización. Por otro lado, hay evidencia creciente de que la respuesta clínica temprana dentro de las 2 semanas de tratamiento antidepresivo y los cambios en el EEG en la primera semana de tratamiento pueden predecir resultados posteriores. Además, los cambios tempranos del tratamiento en la función cerebral pueden brindar información crucial sobre la capacidad del cerebro para cambiar con el tratamiento y sobre los efectos interactivos entre las características personales/clínicas y los factores farmacológicos, lo que puede ayudar a la predicción diferencial de las respuestas al tratamiento con dos antidepresivos. Por lo tanto, examinar el valor predictivo de los cambios cerebrales dinámicos durante las dos primeras semanas de tratamiento en pacientes individuales mejoraría la confiabilidad estadística y la precisión predictiva y minimizaría el efecto de confusión inherente a las exploraciones previas al tratamiento.

En este estudio, proponemos investigar el valor predictivo del estado de reposo y los datos de IRMf relacionados con la tarea recopilados en la línea de base previa al tratamiento y 2 semanas después del tratamiento para predecir remitentes y no remitentes al tratamiento antidepresivo con desvenlafaxina en la semana 12 utilizando un clasificador de aprendizaje automático. La desvenlafaxina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN) con eficacia y seguridad comprobadas y es fácil de administrar en dosis única diaria. Tiene efectos secundarios sedantes y cognitivos limitados, como somnolencia, falta de alerta y falta de atención, que pueden confundir los cambios cerebrales tempranos con el tratamiento. Este estudio proporcionará biomarcadores predictivos basados ​​en el cerebro que se pueden probar prospectivamente en ensayos clínicos y, finalmente, en la práctica clínica para determinar su precisión.

Clasificación de aprendizaje automático (máquina de vectores de soporte): la máquina de vectores de soporte (SVM) es una técnica analítica basada en computadora diseñada para datos biológicos de alta dimensión, como datos de resonancia magnética funcional, y proporciona la mejor clasificación de observaciones individuales en grupos distintos 38. La clasificación diagnóstica (diagnóstico de depresión y control saludable) y la clasificación de la respuesta al tratamiento (respondedores y no respondedores) se examinaron en una población clínica con datos de fMRI utilizando SVM 39-41. Esta técnica consta de dos fases: fase de entrenamiento y fase de prueba. Durante la fase de entrenamiento, se entrena a una SVM para desarrollar una función de decisión o hiperplano que separa los datos en dos grupos según una etiqueta de clase. En la fase de prueba, esta función de decisión se puede utilizar para predecir la etiqueta de clase de un nuevo sujeto como respondedor o no respondedor. La precisión de la predicción por SVM depende de su especificidad (identificación de verdaderos negativos) y sensibilidad (identificación de verdaderos positivos). En los últimos años, algunos estudios de neuroimagen han empleado SVM para datos de resonancia magnética estructural y funcional para predecir los pacientes con MDD que mejoraron con el tratamiento y los que no. Fu et al (2008) demostraron que aplicando SVM en datos de fMRI relacionados con tareas emocionales, se podía predecir el 62 % de los pacientes que lograron la remisión (sensibilidad) y el 75 % de los pacientes que no lograron la remisión (especificidad) después de 8 semanas de tratamiento con fluoxetina . Pero estos resultados no fueron estadísticamente significativos debido al pequeño tamaño de la muestra (remitentes = 8, no remitentes = 10). De manera similar, Costafreda et al (2009) aplicaron SVM a exploraciones estructurales previas al tratamiento y mostraron predicción con una sensibilidad del 88,9 % y una especificidad del 88,9 % y una precisión del 88,9 % en una pequeña muestra compuesta por 18 pacientes 40. En un estudio reciente en el que participaron 61 pacientes con MDD, el análisis de la SVM de los datos de la materia blanca antes del tratamiento predijo el resultado clínico de la depresión refractaria y no refractaria con una precisión del 65,22 %, una sensibilidad del 56,2 % y una especificidad del 73,91 % 41. Aunque los resultados del último estudio fueron estadísticamente significativos, la baja sensibilidad y precisión pueden limitar su uso clínico. Además, la imagen estructural puede no ser útil para examinar el valor predictivo de los cambios tempranos del tratamiento en la función cerebral. En resumen, hasta la fecha no hay estudios que hayan aplicado SVM a datos funcionales generados a partir de una muestra grande para su uso en la evaluación de la precisión predictiva a nivel individual.

Objetivo principal: utilizar el método de aprendizaje automático para examinar el valor predictivo (sensibilidad, especificidad, precisión) del estado de reposo y los datos de IRMf relacionados con tareas emocionales recopilados en el momento del pretratamiento (semana 0) y en la fase inicial del tratamiento antidepresivo (semana 2) en la clasificación de remitentes y no remitentes en pacientes con MDD después de 12 semanas de tratamiento. Objetivo secundario: comparar el valor predictivo de la actividad cerebral inicial previa al tratamiento (semana 0) con la actividad cerebral inicial del tratamiento (semana 2).

Hipótesis principal: al emplear un método de aprendizaje automático para el pretratamiento y los datos de IRMf 2 semanas después del tratamiento, planteamos la hipótesis de que es posible predecir con una precisión significativa si un paciente individual con MDD podría clasificarse como remitente o no remitente al final de 12 semanas de tratamiento antidepresivo.

Hipótesis secundaria (exploratoria): en base a estudios de EEG previos y nuestros datos preliminares de comparaciones de grupos estándar que muestran una respuesta temprana al tratamiento y cambios cerebrales asociados, planteamos la hipótesis de que la predicción del resultado del tratamiento antidepresivo a nivel individual será mejor utilizando los datos de fMRI obtenidos temprano en tratamiento (2 semanas) en comparación con los datos de fMRI previos al tratamiento.

Justificación: el estudio actual está diseñado para evaluar el valor predictivo de los cambios cerebrales tempranos relacionados con el tratamiento antidepresivo para clasificar remitentes y no remitentes en función de su respuesta clínica a las 12 semanas de tratamiento. Tradicionalmente, los estudios de neuroimagen han utilizado comparaciones grupales de exploraciones previas al tratamiento para la predicción del resultado del tratamiento, lo que tiene un valor clínico limitado para hacer predicciones a nivel individual. Los métodos de aprendizaje automático pueden proporcionar predicciones a nivel individual, que pueden utilizarse de forma prospectiva en la práctica clínica. Dado que el metanálisis de los ensayos clínicos indica que la respuesta clínica temprana es un predictor confiable del resultado posterior del tratamiento11,12, nuestro estudio examinará los escáneres cerebrales tanto antes como después del tratamiento (2 semanas).

Diseño experimental y procedimiento:

Los pacientes elegibles con MDD entrarán en un tratamiento de placebo simple ciego durante dos semanas. Al final de las dos semanas de tratamiento con placebo, se considerará que los participantes respondieron al placebo en función de la mejoría en los síntomas de depresión medidos por la escala MADRS (>50 % de disminución en las puntuaciones de MADRS desde el inicio). Los que respondan al placebo serán excluidos del estudio. El final de dos semanas de tratamiento con placebo se considerará como semana 0 para el tratamiento activo. Los no respondedores al placebo que siguen siendo elegibles con una puntuación de 22 o más en MADRS recibirán desvenlafaxina 50 mg/día durante 14 días y la dosis se aumentará a 100 mg/día en el día 15 si el paciente no mejora en una reducción del 20 %. en las puntuaciones MADRS y la dosis determinada en el día 15 se mantendrá hasta el final de las 12 semanas. La primera sesión de resonancia magnética funcional se realizará en la semana 0 (línea base previa al tratamiento) y la segunda sesión se realizará al final de la semana 2 (día 14). Los participantes serán evaluados clínicamente en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 utilizando MADRS, escala de calificación de depresión de Hamilton (HAM-D) de 17 elementos46, escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A)47 e impresión clínica global. escala de gravedad de la enfermedad (CGI-S) y escala de mejora de la impresión clínica global (CGI-I) 48. Se utilizará HAM-A (Hamilton 1959) para calificar los síntomas de ansiedad. Para evaluar la mejoría clínica general, se administrarán CGI-S y CGI-I. La medida de calidad de vida (Q-LES-Q) 49 se administrará al inicio (semana 0) y en la semana 12. Los efectos adversos se registrarán en cada visita. Los puntajes de MADRS en la semana 12 se utilizarán para determinar remitentes y no remitentes. Los pacientes que puntúen menos de 10 en MADRS en la semana 12 se considerarán remitentes 50.

Métodos de escaneo fMRI

La primera sesión de fMRI se realizará en la semana 0 (pretratamiento inicial) y la segunda sesión se realizará al final de la semana 2. Las imágenes se recopilarán utilizando un sistema Discovery MR750 3T MRI (GE Healthcare, Waukesha, WI, EE. UU.) en el Centro de Investigación de Resonancia Magnética de la Familia Seaman en el Hospital Foothills, Calgary. Las imágenes anatómicas incluirán una imagen MPRAGE ponderada en T1 en 3D (TR = 9,2 ms; TE= mínimo; ángulo de giro = 20; campo de visión = 25,6 cm; tamaño de vóxel = 1 mm3. El estado de reposo consistirá en una exploración de estado de reposo de 5 minutos durante la cual se les pedirá a los participantes que mantengan los ojos cerrados y se queden quietos ( TR = 2000 ms; TE = 30 ms; ángulo de giro = 75 grados; FOV = 24 cm; tamaño de matriz = 64 x 64, número de cortes = 36; grosor del corte = 4 mm) También se recopilarán dos exploraciones de resonancia magnética funcional adicionales mientras los participantes realizan una tarea de stroop emocional (diseño de bloques) utilizando los mismos parámetros de adquisición que se describen para la exploración de resonancia magnética funcional.

Análisis de aprendizaje automático

Usaremos máquinas de vectores de soporte (SVM), ya que se han aplicado con éxito para predecir los resultados del tratamiento en MDD a partir de datos de fMRI. Después del preprocesamiento, SVM, tal como se implementa en el paquete de software PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm), se utilizará para investigar la precisión del análisis dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) en reposo de todo el cerebro y relacionado con la tarea. ) datos en la predicción de la respuesta al tratamiento antidepresivo. Los escáneres cerebrales individuales se tratarán como puntos ubicados en un espacio dimensional alto definido por valores de respuesta en NEGRITA en las imágenes preprocesadas. Durante la fase de entrenamiento, un límite de decisión lineal en este espacio dimensional alto se definirá mediante un "hiperplano" que separa los escaneos individuales de acuerdo con una etiqueta de clase. El clasificador SVM se entrenará proporcionando ejemplos de la forma <X,C> donde X representa los datos de fMRI y C representa la etiqueta de clase (C= 1 para remitentes y C = -1 para no remitentes). Una vez que se determina el hiperplano a partir de los datos de entrenamiento, se utilizará para predecir la etiqueta de clase de una muestra de prueba. Se utilizará un SVM de núcleo lineal para extraer el sector de peso como una imagen (mapa de discriminación SVM). Se utilizará un método de validación cruzada "dejar uno fuera" para validar el clasificador. Este procedimiento implica la exclusión de un solo sujeto de cada grupo y el clasificador se entrenará con el resto de sujetos. El par de sujetos excluidos se utilizará para probar la capacidad del clasificador para distinguir entre remitentes y no remitentes. El procedimiento se repetirá para cada par de sujetos de la muestra para evaluar la precisión general de SVM. Para establecer si la precisión de la clasificación es estadísticamente significativa, realizaremos pruebas de permutación. Esto implicará repetir el procedimiento de clasificación 1000 veces con una permutación aleatoria de las etiquetas del grupo de entrenamiento y contar el número de permutaciones que logran una mayor sensibilidad y especificidad que la observada con las etiquetas verdaderas. El valor p se calculará dividiendo este número por 1000. Se usará la corrección de Bonferroni o la tasa de descubrimiento falso para corregir pruebas múltiples. Este análisis de SVM y la prueba de permutación se realizarán en el escaneo previo al tratamiento y en el escaneo posterior al tratamiento de 2 semanas por separado. Los datos relacionados con la tarea y los datos del estado de reposo se analizarán por separado.

Cálculo del tamaño de la muestra

El cálculo del tamaño de la muestra para un estudio de clasificación se basa en la precisión que queremos lograr para la sensibilidad y la especificidad. La precisión se refiere al ancho de los intervalos de confianza del 95% asociados con las estimaciones. Para lograr el intervalo de confianza del 95 % de más y menos de 0,16 para una sensibilidad del 85 % y una especificidad del 85 %, necesitaremos una muestra total de 40 sujetos. Tener un tamaño de muestra de 40 debería lograr una precisión de clasificación estadísticamente significativa y una sensibilidad y especificidad clínicamente significativas. Teniendo en cuenta una respuesta al placebo del 30 % y un abandono del 10 %, necesitamos reclutar un total de 61 sujetos para la muestra de 40.