Prediksjon av antidepressiv behandlingsrespons ved bruk av maskinlæringsklassifiseringsanalyse

Major depressiv lidelse (MDD) er en svært utbredt, kronisk funksjonshemmende tilstand med betydelig sykelighet og dødelighet. Depresjon er for tiden den fjerde ledende årsaken til global sykdomsbyrde (DALYs) og funksjonshemming på verdensbasis, og forventes å være nummer to innen 20201. Rundt én av åtte mennesker i Canada vil utvikle depresjon i løpet av livet, med de totale kostnadene for den kanadiske økonomien anslått til 51 milliarder dollar per år2. Kostnadene ved behandling av MDD er høye delvis på grunn av begrensninger i effektiviteten av antidepressiv behandling. Omtrent 60 % av pasientene klarer ikke å remittere til den første antidepressiva som er foreskrevet3, og det påfølgende utvalget av antidepressiva er fortsatt et spørsmål om prøving og feiling. Ved å bruke denne prøvings- og feilmetoden kan det ta et år eller mer å finne den vellykkede behandlingen for en pasient4,5. Den langvarige ineffektive behandlingen resulterer i langvarig lidelse, betydelig sykelighet, tap av produktivitet og økt belastning på pasientens familie. Hjernebaserte biomarkører kan hjelpe til med å forutsi klinisk respons på behandlingsintervensjon og til å skreddersy behandling for individuelle pasienter. Resultatene fra tidligere nevroimaging-studier som undersøkte hjernemarkører for behandlingsrespons ble avledet fra gruppegjennomsnitt 6,-9 og har begrenset prediktiv verdi på individnivå. En annen begrensning av disse studiene er at prediktorer avledet fra forbehandlingens baseline hjerneskanninger kan påvirkes av mange personlige (personlighet, barndomstraumer, genotyper) og kliniske (forløp, sykdomsvarighet, episoder, symptomklynger og alvorlighetsgraden av symptomer og tidligere medisiner). eksponering) egenskaper som kan begrense generaliserbarheten. På den annen side er det økende bevis for at den tidlige kliniske responsen innen 2 uker med antidepressiv behandling og EEG-endringer i den første uken av behandlingen kan forutsi senere utfall. Videre kan tidlige behandlingsendringer i hjernefunksjon gi avgjørende informasjon om hjernens evne til å endre seg med behandling og om de interaktive effektene mellom personlige/kliniske egenskaper og farmakologiske faktorer, noe som kan hjelpe til med differensiell prediksjon av behandlingsresponser på to antidepressiva. Derfor vil en undersøkelse av den prediktive verdien av dynamiske hjerneendringer i løpet av de to første ukene av behandlingen hos individuelle pasienter forbedre statistisk pålitelighet og prediktiv nøyaktighet og minimere den forvirrende effekten som er iboende til skanninger før behandling.

I denne studien foreslår vi å undersøke den prediktive verdien av hviletilstand og oppgaverelaterte fMRI-data samlet ved forbehandlingens baseline og 2 uker etter behandling for å forutsi remittere og ikke-remitterende til desvenlafaksin antidepressiv behandling i uke 12 ved bruk av maskinlæringsklassifisering. Desvenlafaksin er en serotonin-noradrenalin reopptakshemmer (SNRI) med bevist effekt og sikkerhet og er enkel å administrere i en enkelt daglig dose. Det har begrensede beroligende og kognitive bivirkninger som døsighet, mangel på årvåkenhet og dårlig oppmerksomhet, noe som kan forvirre tidlige hjerneforandringer med behandling. Denne studien vil gi hjernebaserte prediktive biomarkører som kan testes prospektivt i kliniske studier og til slutt i klinisk praksis for nøyaktighet.

Maskinlæringsklassifisering (Support Vector Machine): Støttevektormaskinen (SVM) er en datamaskinbasert analytisk teknikk designet for høydimensjonale biologiske data som fMRI-data og gir den beste klassifiseringen av individuelle observasjoner i distinkte grupper 38. Diagnostisk klassifisering (depresjonsdiagnose og sunn kontroll) og klassifisering av behandlingsrespons (responders og non-responders) er undersøkt i en klinisk populasjon med fMRI-data ved bruk av SVM 39-41. Denne teknikken består av to faser: treningsfase og testfase. Under treningsfasen trenes en SVM til å utvikle en beslutningsfunksjon eller hyperplan som skiller dataene i to grupper i henhold til en klasseetikett. I testfasen kan denne beslutningsfunksjonen brukes til å forutsi klasseetiketten til et nytt emne som en responder eller ikke-responder. Nøyaktigheten av prediksjon av SVM avhenger av dens spesifisitet (identifikasjon av sanne negative) og sensitivitet (identifikasjon av sanne positive). De siste årene har noen få nevroimaging-studier brukt SVM til strukturelle og funksjonelle MR-data for å forutsi MDD-pasientene som ble bedre med behandling og hvem som ikke gjorde det. Fu et al (2008) viste at ved bruk av SVM på emosjonelle oppgaverelaterte fMRI-data, kunne 62 % av pasientene som oppnådde remisjon (sensitivitet) og 75 % av pasientene som ikke oppnådde remisjon (spesifisitet) etter 8 ukers fluoksetinbehandling forutses. . Men disse resultatene var ikke statistisk signifikante på grunn av små utvalgsstørrelser (remittere = 8, ikke-remittere = 10). Tilsvarende brukte Costafreda et al (2009) SVM på strukturelle skanninger før behandling og viste prediksjon med en sensitivitet på 88,9 % og en spesifisitet på 88,9 % og nøyaktighet på 88,9 % i et lite utvalg bestående av 18 pasienter 40. I en nylig studie som involverte 61 MDD-pasienter, spådde SVM-analyse av data om hvit substans før behandling klinisk utfall av refraktær og ikke-refraktær depresjon med en nøyaktighet på 65,22 %, sensitivitet på 56,2 % og spesifisitet på 73,91 % 41. Selv om resultatene fra den senere studien var statistisk signifikante, kan den lave sensitiviteten og nøyaktigheten begrense den kliniske bruken. Dessuten kan den strukturelle avbildningen ikke være nyttig for å undersøke prediktiv verdi av tidlige behandlingsendringer i hjernefunksjonen. Oppsummert er det til dags dato ingen studier som har brukt SVM på funksjonelle data generert fra et stort utvalg for bruk til å evaluere prediktiv nøyaktighet på individnivå.

Hovedmål: Bruk av maskinlæringsmetode for å undersøke den prediktive verdien (sensitivitet, spesifisitet, nøyaktighet) av hviletilstand og emosjonelle oppgaverelaterte fMRI-data samlet inn på forbehandlingstidspunktet (uke 0) og i den tidlige fasen av antidepressiv behandling (uke 2) i klassifiseringen av remittere og ikke-remitterende hos pasienter med MDD etter 12 ukers behandling. Sekundært mål: Å sammenligne den prediktive verdien av forbehandlingens baseline hjerneaktivitet (uke 0) med tidlig behandlings hjerneaktivitet (uke 2).

Primær hypotese: Ved å bruke en maskinlæringsmetode for forbehandling og 2 ukers etterbehandling fMRI-data, antar vi at det er mulig å forutsi med betydelig nøyaktighet om en individuell pasient med MDD kan klassifiseres som remitterende eller ikke-remitterende ved slutten av 12 uker med antidepressiv behandling.

Sekundær hypotese (Utforskende): Basert på tidligere EEG-studier og våre foreløpige data av standard gruppesammenligninger som viser tidlig behandlingsrespons og assosierte hjerneforandringer, antar vi at prediksjon av antidepressiva behandlingsresultat på individnivå vil være bedre ved å bruke fMRI-data innhentet tidlig i behandling (2 uker) sammenlignet med fMRI-data før behandling.

Begrunnelse: Den nåværende studien er designet for å evaluere den prediktive verdien av tidlige hjerneforandringer relatert til antidepressiv behandling for å klassifisere remittere og ikke-remitterende basert på deres kliniske respons ved 12 ukers behandling. Tradisjonelt har nevrobildestudiene brukt gruppesammenlikninger av forbehandlingsskanninger for prediksjon av behandlingsresultater, noe som har begrenset klinisk verdi for å gjøre spådommer på individnivå. Maskinlæringsmetoder kan gi prediksjon på individnivå, som kan brukes prospektivt i klinisk praksis. Siden metaanalysen av kliniske studier indikerer at tidlig klinisk respons er en pålitelig prediktor for senere behandlingsresultat11,12, vil vår studie undersøke hjerneskanninger både ved forbehandling og tidlig etter behandling (2 uker).

Eksperimentell design og prosedyre:

De kvalifiserte pasientene med MDD vil gå inn i en enkelt blind placebobehandling i to uker. Ved slutten av to uker med placebobehandling vil deltakerne bli vurdert som placebo respondere basert på bedring i depresjonssymptomer målt ved MADRS-skalaen (>50 % reduksjon i MADRS-skåre fra baseline). De som responderer på placebo vil bli ekskludert fra studien. Slutten av to uker med placebobehandling vil bli vurdert som uke 0 for aktiv behandling. De som ikke responderer på placebo som fortsatt er kvalifisert med en score på 22 eller høyere i MADRS vil motta desvenlafaksin 50 mg/dag i 14 dager, og dosen vil økes til 100 mg/dag på dag 15 hvis pasienten ikke forbedrer seg med 20 % reduksjon i MADRS-score og dosen bestemt på dag 15 vil opprettholdes til slutten av 12 uker. Den første fMRI-sesjonen vil bli utført i uke 0 (forbehandlingens baseline) og den andre økten vil bli utført på slutten av uke 2 (14. dag). Deltakerne vil bli vurdert klinisk i uke 1,2,4,6,8,10 og 12 ved bruk av MADRS, 17-element Hamilton Depression (HAM-D) rating Scale46, Hamilton anxiety (HAM-A) rating scale47 og clinical global impression alvorlighetsgrad av sykdom (CGI-S) og klinisk global inntrykksforbedringsskala (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) vil bli brukt til å rangere angstsymptomer. For å evaluere den generelle kliniske forbedringen vil CGI-S og CGI-I bli gitt. Mål for livskvalitet (Q-LES-Q) 49 vil bli gitt ved baseline (uke 0) og ved uke 12. Bivirkninger vil bli registrert ved hvert besøk. MADRS-score i uke 12 vil bli brukt til å bestemme sendere og ikke-remittere. Pasienter som skårer mindre enn 10 i MADRS ved uke 12 vil bli vurdert som remittere 50.

fMRI-skanningsmetoder

Den første fMRI-sesjonen vil bli utført i uke 0 (forbehandlingens baseline) og den andre økten vil bli utført i slutten av uke 2. Bilder vil bli samlet inn ved hjelp av et Discovery MR750 3T MR-system (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) kl. Seaman Family MRI Research Center ved Foothills Hospital, Calgary. Anatomiske bilder vil inkludere et 3D T1-vektet MPRAGE-bilde (TR=9,2ms; TE= minimum; vippevinkel=20; FOV=25,6 cm; voxel størrelse=1mm3. Hviletilstand vil bestå av en 5-minutters skanning i hviletilstand der deltakerne vil bli bedt om å holde øynene lukket og holde seg stille (TR=2000ms;TE=30ms;flippvinkel=75 grader; FOV=24 cm; matrisestørrelse =64x64, antall skiver=36; skivetykkelse=4mm) To ekstra funksjonelle MR-skanninger vil også bli samlet inn mens deltakerne utfører en emosjonell stroop-oppgave (blokkdesign) ved å bruke de samme innsamlingsparametrene som beskrevet for fMRI-hvileskanningen.

Maskinlæringsanalyse

Vi vil bruke støttevektormaskiner (SVM), da disse har blitt brukt med suksess for å forutsi behandlingsresultater i MDD fra fMRI-data. Etter forbehandling vil SVM som implementert i PROBID-programvarepakken (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) brukes til å undersøke nøyaktigheten av hvile i hele hjernen og oppgaverelatert blodoksygennivåavhengig (FETET ) data for å forutsi respons på antidepressiv behandling. Individuelle hjerneskanninger vil bli behandlet som punkter plassert i et høydimensjonalt rom definert av FET-responsverdier i de forhåndsbehandlede bildene. Under treningsfasen vil en lineær beslutningsgrense i dette høydimensjonale rommet bli definert av et "hyperplan" som skiller de individuelle skanningene i henhold til en klasseetikett. SVM-klassifiserer vil bli opplært ved å gi eksempler på formen <X,C> der X representerer fMRI-dataene og C representerer klasseetiketten (C= 1 for sendere og C = -1 for ikke-remittere). Når hyperplanet er bestemt ut fra treningsdataene, vil det bli brukt til å forutsi klasseetiketten til en testprøve. En lineær kjerne SVM vil bli brukt til å trekke ut vektsektoren som et bilde (SVM discriminating map). En "leave-one-out" kryssvalideringsmetode vil bli brukt for å validere klassifikatoren. Denne prosedyren innebærer å ekskludere et enkelt emne fra hver gruppe, og klassifisereren vil bli opplært i de resterende emnene. Ekskluderte emnepar vil bli brukt til å teste klassifikatorens evne til å skille mellom remittere og ikke-remittere. Prosedyren vil bli gjentatt for hvert emnepar i prøven for å vurdere den generelle nøyaktigheten til SVM. For å fastslå om klassifiseringsnøyaktigheten er statistisk signifikant, vil vi utføre permutasjonstesting. Dette vil innebære å gjenta klassifiseringsprosedyren 1000 ganger med en tilfeldig permutasjon av treningsgruppeetikettene og telle antall permutasjoner som oppnår høyere sensitivitet og spesifisitet enn den som observeres med de sanne etikettene. P-verdien vil bli beregnet ved å dele dette tallet på 1000. Bonferroni-korreksjon eller falsk oppdagelsesrate vil bli brukt for å korrigere for flere tester. Denne SVM-analysen og permutasjonstestingen vil bli utført på forbehandlingsskanningen og 2-ukers etterbehandlingsskanningen separat. Oppgaverelaterte data og hviletilstandsdata vil bli analysert separat.

Prøvestørrelsesberegning

Prøvestørrelsesberegningen for en klassifikasjonsstudie er basert på presisjon vi ønsker å oppnå for sensitivitet og spesifisitet. Presisjonen refererer til bredden på 95 % konfidensintervaller knyttet til estimatene. For å oppnå 95 % konfidensintervall på pluss og minus på 0,16 for 85 % sensitivitet og 85 % spesifisitet, trenger vi en total prøve på 40 forsøkspersoner. Å ha en prøvestørrelse på 40 bør oppnå statistisk signifikant klassifiseringsnøyaktighet og klinisk meningsfull sensitivitet og spesifisitet. Med en placeborespons på 30 % og frafall på 10 %, må vi rekruttere totalt 61 forsøkspersoner til utvalget på 40.