Predikce odpovědi na léčbu antidepresivy pomocí klasifikační analýzy strojového učení

Velká depresivní porucha (MDD) je vysoce převládající chronický invalidizující stav se značnou morbiditou a mortalitou. Deprese je v současnosti čtvrtou hlavní příčinou globální zátěže nemocemi (DALY) a invalidity na celém světě a očekává se, že do roku 2020 bude druhá. Přibližně jeden z osmi lidí v Kanadě během svého života onemocní depresí, přičemž celkové náklady kanadské ekonomiky se odhadují na 51 miliard USD ročně2. Náklady na léčbu MDD jsou vysoké zčásti kvůli omezením účinnosti léčby antidepresivy. Přibližně 60 % pacientů nedosáhne na první předepsané antidepresivum3 a následný výběr antidepresiv zůstává otázkou pokusů a omylů. Při použití tohoto přístupu pokusů a omylů může nalezení úspěšné léčby pro pacienta trvat rok nebo déle4,5. Zdlouhavá neúčinná léčba vede k dlouhodobému utrpení, značné morbiditě, ztrátě produktivity a zvýšené zátěži pro rodinu pacienta. Biomarkery založené na mozku by mohly pomoci při predikci klinické odpovědi na léčebnou intervenci a při přizpůsobení léčby jednotlivým pacientům. Výsledky předchozích neurozobrazovacích studií, které zkoumaly mozkové markery léčebné odpovědi, byly odvozeny ze skupinových průměrů 6,-9 a mají omezenou prediktivní hodnotu na individuální úrovni. Dalším omezením těchto studií je, že prediktory odvozené ze skenů mozku před léčbou by mohly být ovlivněny mnoha osobními (osobnost, traumata z dětství, genotypy) a klinickými (průběh, trvání nemoci, epizody, shluky příznaků a závažnost symptomů a minulá medikace). expozice) charakteristiky, které mohou omezit zobecnění. Na druhé straně přibývá důkazů, že časná klinická odpověď během 2 týdnů léčby antidepresivy a změny EEG v prvním týdnu léčby mohou předpovědět pozdější výsledky. Kromě toho mohou včasné léčebné změny mozkových funkcí poskytnout zásadní informace o schopnosti mozku měnit se léčbou ao interaktivních účincích mezi osobními/klinickými charakteristikami a farmakologickými faktory, což může pomoci při diferenciální predikci léčebných odpovědí na dvě antidepresiva. Zkoumání prediktivní hodnoty dynamických změn mozku během prvních dvou týdnů léčby u jednotlivých pacientů by tedy zlepšilo statistickou spolehlivost a prediktivní přesnost a minimalizovalo by matoucí účinek, který je vlastní skenům před léčbou.

V této studii navrhujeme prozkoumat prediktivní hodnotu dat fMRI v klidovém stavu a souvisejících s úkoly shromážděných na začátku léčby před léčbou a 2 týdny po léčbě, abychom předpověděli remitterům a neremitterům léčbu desvenlafaxinem antidepresivy ve 12. týdnu pomocí klasifikátoru strojového učení. Desvenlafaxin je inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI) s prokázanou účinností a bezpečností a snadno se podává v jedné denní dávce. Má omezené sedativní a kognitivní vedlejší účinky, jako je ospalost, nedostatek bdělosti a špatná pozornost, což může zaměnit rané mozkové změny s léčbou. Tato studie poskytne prediktivní biomarkery založené na mozku, jejichž přesnost lze prospektivně testovat v klinických studiích a případně v klinické praxi.

Klasifikace strojového učení (Support Vector Machine): Podporný vektorový stroj (SVM) je počítačově založená analytická technika navržená pro vysoce rozměrná biologická data, jako jsou data fMRI, a poskytuje nejlepší klasifikaci jednotlivých pozorování do odlišných skupin 38. Diagnostická klasifikace (diagnóza deprese a zdravá kontrola) a klasifikace schopnosti reagovat na léčbu (reagující a nereagující osoby) byly zkoumány v klinické populaci s daty fMRI pomocí SVM 39-41. Tato technika se skládá ze dvou fází: fáze tréninku a fáze testování. Během trénovací fáze je SVM trénován, aby vyvinul rozhodovací funkci nebo nadrovinu, která rozděluje data do dvou skupin podle označení třídy. Ve fázi testování lze tuto rozhodovací funkci použít k předpovědi označení třídy nového subjektu, zda odpovídá nebo neodpovídá. Přesnost predikce pomocí SVM závisí na její specifičnosti (identifikace skutečných negativ) a senzitivitě (identifikace skutečných pozitiv). V posledních letech několik neuroimagingových studií použilo SVM ke strukturálním a funkčním MRI datům, aby bylo možné předpovědět MDD pacientů, kteří se léčbou zlepšili a kteří ne. Fu et al (2008) ukázali, že použitím SVM na fMRI dat souvisejících s emočním úkolem bylo možné předpovědět 62 % pacientů, kteří dosáhli remise (senzitivity) a 75 % pacientů, kteří nedosáhli remise (specifičnosti) po 8 týdnech léčby fluoxetinem. . Tyto výsledky však nebyly statisticky významné kvůli malé velikosti vzorku (remiteři = 8, neremitři = 10). Podobně Costafreda et al (2009) aplikovali SVM na strukturální skeny před léčbou a prokázali predikci se senzitivitou 88,9 % a specificitou 88,9 % a přesností 88,9 % na malém vzorku 18 pacientů40. V nedávné studii zahrnující 61 pacientů s MDD předpověděla SVM analýza dat bílé hmoty před léčbou klinický výsledek refrakterní a nerefrakterní deprese s přesností 65,22 %, senzitivitou 56,2 % a specificitou 73,91 % 41. Přestože výsledky pozdější studie byly statisticky významné, nízká citlivost a přesnost může omezit její klinické použití. Strukturální zobrazení navíc nemusí být užitečné pro zkoumání prediktivní hodnoty časných léčebných změn ve funkci mozku. Stručně řečeno, k dnešnímu dni neexistují žádné studie, které by aplikovaly SVM na funkční data generovaná z velkého vzorku pro použití při hodnocení prediktivní přesnosti na individuální úrovni.

Hlavní cíl: Použití metody strojového učení ke zkoumání prediktivní hodnoty (senzitivita, specificita, přesnost) dat fMRI v klidovém stavu a souvisejících s emočním úkolem shromážděných v době před léčbou (0. týden) a v rané fázi léčby antidepresivy (2. týden) v klasifikaci remitterů a neremiterů u pacientů s MDD po ​​12 týdnech léčby. Sekundární cíl: Porovnat prediktivní hodnotu výchozí mozkové aktivity před léčbou (týden 0) s mozkovou aktivitou v rané fázi léčby (2. týden).

Primární hypotéza: Použitím metody strojového učení pro data fMRI před léčbou a 2 týdny po léčbě předpokládáme, že je možné s významnou přesností předpovědět, zda by jednotlivý pacient s MDD mohl být klasifikován jako remiter nebo neremiter na konci 12 týdnů léčby antidepresivy.

Sekundární hypotéza (průzkumná): Na základě předchozích studií EEG a našich předběžných údajů standardních skupinových srovnání ukazujících časnou odpověď na léčbu a související změny mozku předpokládáme, že predikce výsledku léčby antidepresivy na individuální úrovni bude lepší s použitím dat fMRI získaných časně léčba (2 týdny) ve srovnání s daty fMRI před léčbou.

Odůvodnění: Současná studie je navržena tak, aby vyhodnotila prediktivní hodnotu časných mozkových změn souvisejících s léčbou antidepresivy za účelem klasifikace remitterů a neremiterů na základě jejich klinické odpovědi po 12 týdnech léčby. Neuroimagingové studie tradičně používaly skupinové srovnání skenů před léčbou pro predikci výsledku léčby, což má omezenou klinickou hodnotu pro předpovědi na individuální úrovni. Metody strojového učení mohou poskytnout predikci na individuální úrovni, kterou lze perspektivně využít v klinické praxi. Vzhledem k tomu, že metaanalýza klinických studií ukazuje, že časná klinická odpověď je spolehlivým prediktorem pozdějšího výsledku léčby11,12, naše studie bude zkoumat skenování mozku jak před léčbou, tak časně po léčbě (2 týdny).

Experimentální design a postup:

Způsobilí pacienti s MDD vstoupí do jediné slepé placebové léčby po dobu dvou týdnů. Na konci dvoutýdenní léčby placebem budou účastníci považováni za osoby reagující na placebo na základě zlepšení příznaků deprese měřených škálou MADRS (>50% snížení skóre MADRS oproti výchozí hodnotě). Reagující na placebo budou ze studie vyloučeni. Konec dvou týdnů léčby placebem bude považován za týden 0 pro aktivní léčbu. Nereagující na placebo, kteří zůstávají vhodní se skóre 22 nebo vyšším v MADRS, budou dostávat desvenlafaxin 50 mg/den po dobu 14 dnů a dávka bude zvýšena na 100 mg/den v den 15, pokud se pacient nezlepší o 20% snížení ve skóre MADRS a dávka stanovená v den 15 bude zachována do konce 12 týdnů. První fMRI sezení bude provedeno v týdnu 0 (před zahájením léčby) a druhé sezení bude provedeno na konci týdne 2 (14. den). Účastníci budou klinicky posouzeni v týdnech 1, 2, 4, 6, 8, 10 a 12 pomocí MADRS, 17-ti položkové Hamiltonovy škály pro hodnocení deprese (HAM-D)46, Hamiltonovy škály pro úzkost (HAM-A)47 a celkového klinického dojmu. stupnice závažnosti onemocnění (CGI-S) a klinická globální stupnice zlepšení dojmu (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) bude použit k hodnocení symptomů úzkosti. K vyhodnocení celkového klinického zlepšení budou podány CGI-S a CGI-I. Míra kvality života (Q-LES-Q) 49 bude uvedena na začátku (týden 0) a v týdnu 12. Nežádoucí účinky budou zaznamenány při každé návštěvě. Skóre MADRS ve 12. týdnu bude použito k určení remitentů a neremitentů. Pacienti, kteří dosáhli skóre méně než 10 v MADRS v týdnu 12, budou považováni za remittery 50.

Metody skenování fMRI

První fMRI sezení bude provedeno v týdnu 0 (základní stav před léčbou) a druhé sezení bude provedeno na konci týdne 2. Snímky budou shromážděny pomocí systému Discovery MR750 3T MRI (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) v Seaman Family MRI Research Center v Foothills Hospital, Calgary. Anatomické snímky budou zahrnovat 3D T1-vážený snímek MPRAGE (TR=9,2 ms; TE = minimum; úhel převrácení=20; FOV = 25,6 cm; velikost voxelu = 1 mm3. Klidový stav se bude skládat z 5minutového skenování v klidovém stavu, během kterého budou účastníci požádáni, aby měli zavřené oči a nehýbali se (TR=2000ms;TE=30ms;úhel převrácení=75 stupňů; FOV=24 cm; velikost matrice =64x64, počet řezů=36; tloušťka řezu=4mm) Budou také shromážděny dva další funkční MRI skeny, zatímco účastníci provádějí emoční stroopovu úlohu (blokový design) s použitím stejných akvizičních parametrů, jaké jsou popsány pro klidový sken fMRI.

Analýza strojového učení

Použijeme podpůrné vektorové stroje (SVM), protože tyto byly úspěšně aplikovány na predikci výsledků léčby u MDD z dat fMRI. Po předběžném zpracování bude SVM implementovaný v softwarovém balíku PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) použit ke zkoumání přesnosti odpočinku celého mozku a závislosti na hladině kyslíku v krvi (BOLD ) údaje v predikci odpovědi na léčbu antidepresivy. S jednotlivými skeny mozku se bude zacházet jako s body umístěnými ve vysokorozměrném prostoru definovaném BOLD hodnotami odezvy v předem zpracovaných snímcích. Během tréninkové fáze bude lineární rozhodovací hranice v tomto vysokorozměrném prostoru definována „hyperrovinou“, která odděluje jednotlivé skeny podle označení třídy. Klasifikátor SVM bude trénován poskytnutím příkladů tvaru <X,C>, kde X představuje data fMRI a C představuje označení třídy (C= 1 pro remittery a C = -1 pro neremittery). Jakmile je nadrovina určena z trénovacích dat, bude použita k predikci označení třídy testovacího vzorku. K extrakci váhového sektoru jako obrázku (rozlišovací mapa SVM) bude použit lineární kernel SVM. K ověření klasifikátoru bude použita metoda křížové validace "leave-one-out". Tento postup zahrnuje vyloučení jednoho předmětu z každé skupiny a klasifikátor bude vyškolen pomocí zbývajících předmětů. Vyloučená dvojice subjektů bude použita k testování schopnosti klasifikátoru rozlišit mezi remittery a neremittery. Postup bude opakován pro každou dvojici subjektů ve vzorku, aby bylo možné posoudit celkovou přesnost SVM. Abychom zjistili, zda je přesnost klasifikace statisticky významná, provedeme testování permutace. To bude zahrnovat opakování klasifikačního postupu 1000krát s náhodnou permutací značek cvičné skupiny a spočítáním počtu permutací, které dosáhnou vyšší citlivosti a specifičnosti než ta pozorovaná se skutečnými značkami. Hodnota p se vypočítá vydělením tohoto čísla číslem 1000. Bonferroniho korekce nebo míra falešného odhalení budou použity ke korekci pro vícenásobné testování. Tato analýza SVM a testování permutace budou prováděny samostatně na skenu před léčbou a na skenu 2 týdny po léčbě. Data související s úlohou a data o klidovém stavu budou analyzována samostatně.

Výpočet velikosti vzorku

Výpočet velikosti vzorku pro klasifikační studii je založen na přesnosti, kterou chceme dosáhnout pro senzitivitu a specificitu. Přesnost se týká šířky 95% intervalů spolehlivosti spojených s odhady. K dosažení 95% intervalu spolehlivosti plus a mínus 0,16 pro 85% senzitivitu a 85% specificitu budeme potřebovat celkový vzorek 40 subjektů. Velikost vzorku 40 by měla dosáhnout statisticky významné klasifikační přesnosti a klinicky významné senzitivity a specificity. Když vezmeme v úvahu 30% odpověď na placebo a 10% vyřazení, potřebujeme získat celkem 61 subjektů pro vzorek 40.