Przewidywanie odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne za pomocą analizy klasyfikacji uczenia maszynowego

Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest bardzo rozpowszechnionym, przewlekłym stanem powodującym niepełnosprawność, charakteryzującym się znaczną chorobowością i śmiertelnością. Depresja jest obecnie czwartą najczęstszą przyczyną globalnego obciążenia chorobami (DALY) i niepełnosprawności na całym świecie, a oczekuje się, że do 2020 roku zajmie drugie miejsce1. Mniej więcej jedna na osiem osób w Kanadzie zachoruje na depresję w ciągu swojego życia, a całkowity koszt dla kanadyjskiej gospodarki szacuje się na 51 miliardów dolarów rocznie2. Koszty leczenia MDD są wysokie po części z powodu ograniczeń skuteczności leczenia przeciwdepresyjnego. Około 60% pacjentów nie osiąga remisji po pierwszym przepisanym leku przeciwdepresyjnym3, a późniejszy dobór leków przeciwdepresyjnych pozostaje kwestią prób i błędów. Stosując tę ​​metodę prób i błędów, znalezienie skutecznego leczenia dla pacjenta może zająć rok lub dłużej4,5. Przedłużające się nieskuteczne leczenie skutkuje przedłużającym się cierpieniem, znaczną chorobowością, utratą produktywności i zwiększonym obciążeniem dla rodziny pacjenta. Biomarkery mózgowe mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi klinicznej na interwencję terapeutyczną oraz w dostosowywaniu leczenia do indywidualnych pacjentów. Wyniki wcześniejszych badań neuroobrazowania, w których oceniano mózgowe markery odpowiedzi na leczenie, pochodziły ze średnich grupowych 6,-9 i mają ograniczoną wartość predykcyjną na poziomie indywidualnym. Innym ograniczeniem tych badań jest to, że na czynniki predykcyjne pochodzące z podstawowych skanów mózgu przed leczeniem może mieć wpływ wiele czynników osobistych (osobowość, trauma z dzieciństwa, genotypy) i klinicznych (przebieg, czas trwania choroby, epizody, skupiska objawów oraz nasilenie objawów i przebyte leki). narażenie) cechy, które mogą ograniczać możliwość uogólnienia. Z drugiej strony istnieje coraz więcej dowodów na to, że wczesna odpowiedź kliniczna w ciągu 2 tygodni leczenia przeciwdepresyjnego oraz zmiany EEG w pierwszym tygodniu leczenia mogą przewidywać późniejsze wyniki leczenia. Co więcej, wczesne zmiany leczenia w funkcjonowaniu mózgu mogą dostarczyć kluczowych informacji na temat zdolności mózgu do zmian w trakcie leczenia oraz na temat interakcji między cechami osobowymi/klinicznymi a czynnikami farmakologicznymi, co może pomóc w różnicowym przewidywaniu odpowiedzi na leczenie dwoma lekami przeciwdepresyjnymi. W związku z tym zbadanie wartości predykcyjnej dynamicznych zmian w mózgu podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia u poszczególnych pacjentów poprawiłoby wiarygodność statystyczną i dokładność predykcyjną oraz zminimalizowałoby zakłócający efekt nieodłącznie związany ze skanami przed leczeniem.

W tym badaniu proponujemy zbadać wartość predykcyjną danych fMRI związanych ze stanem spoczynku i zadaniami, zebranych na początku leczenia i 2 tygodnie po leczeniu, aby przewidzieć osoby z remisją i bez remisji na leczenie przeciwdepresyjne deswenlafaksyną w 12. tygodniu przy użyciu klasyfikatora uczenia maszynowego. Deswenlafaksyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, łatwym do podania w pojedynczej dawce dziennej. Ma ograniczone uspokajające i poznawcze skutki uboczne, takie jak senność, brak czujności i słaba uwaga, które mogą pomylić wczesne zmiany w mózgu z leczeniem. Badanie to dostarczy opartych na mózgu predykcyjnych biomarkerów, które można przetestować prospektywnie w badaniach klinicznych i ostatecznie w praktyce klinicznej pod kątem dokładności.

Klasyfikacja uczenia maszynowego (maszyna wektorów nośnych): maszyna wektorów nośnych (SVM) to komputerowa technika analityczna przeznaczona do wielowymiarowych danych biologicznych, takich jak dane fMRI, i zapewnia najlepszą klasyfikację indywidualnych obserwacji do odrębnych grup 38. Klasyfikacja diagnostyczna (diagnoza depresji i zdrowa grupa kontrolna) oraz klasyfikacja odpowiedzi na leczenie (osoby reagujące i niereagujące) zostały zbadane w populacji klinicznej z danymi fMRI przy użyciu SVM 39-41. Technika ta składa się z dwóch faz: fazy treningu i fazy testów. Podczas fazy szkoleniowej maszyna SVM jest szkolona w zakresie opracowywania funkcji decyzyjnej lub hiperpłaszczyzny, która rozdziela dane na dwie grupy zgodnie z etykietą klasy. W fazie testowania ta funkcja decyzyjna może być wykorzystana do przewidywania klasy nowej osoby jako odpowiadającej lub nie odpowiadającej. Dokładność predykcji SVM zależy od jej specyficzności (identyfikacja prawdziwych negatywów) i czułości (identyfikacja prawdziwych pozytywów). W ostatnich latach w kilku badaniach neuroobrazowych wykorzystano SVM do strukturalnych i funkcjonalnych danych MRI w celu przewidywania pacjentów z MDD, u których nastąpiła poprawa po leczeniu, a u których nie. Fu i in. (2008) wykazali, że stosując SVM na danych fMRI związanych z zadaniami emocjonalnymi, można było przewidzieć 62% pacjentów, którzy osiągnęli remisję (czułość) i 75% pacjentów, którzy nie osiągnęli remisji (swoistość) po 8 tygodniach leczenia fluoksetyną . Jednak wyniki te nie były statystycznie istotne ze względu na małą liczebność próby (osoby z remisją = 8, osoby bez remisji = 10). Podobnie Costafreda i wsp. (2009) zastosowali SVM do skanów strukturalnych przed leczeniem i wykazali predykcję z czułością 88,9%, swoistością 88,9% i dokładnością 88,9% w małej próbie składającej się z 18 pacjentów 40. W niedawnym badaniu obejmującym 61 pacjentów z MDD analiza SVM danych istoty białej sprzed leczenia przewidywała kliniczny wynik depresji opornej i nieopornej na leczenie z dokładnością 65,22%, czułością 56,2% i swoistością 73,91% 41. Chociaż wyniki późniejszego badania były istotne statystycznie, niska czułość i dokładność mogą ograniczać jego zastosowanie kliniczne. Ponadto obrazowanie strukturalne może nie być przydatne do badania wartości predykcyjnej wczesnych zmian terapeutycznych w funkcjonowaniu mózgu. Podsumowując, do tej pory nie ma badań, które zastosowałyby SVM do danych funkcjonalnych wygenerowanych z dużej próby do wykorzystania w ocenie dokładności predykcyjnej na poziomie indywidualnym.

Cel główny : Wykorzystanie metody uczenia maszynowego do zbadania wartości predykcyjnej (czułości, swoistości, dokładności) danych fMRI dotyczących stanu spoczynku i zadań emocjonalnych zebranych w okresie poprzedzającym leczenie (tydzień 0) i we wczesnej fazie leczenia przeciwdepresyjnego (tydzień 2) w klasyfikacji osób z remisją i bez remisji u pacjentów z MDD po ​​12 tygodniach leczenia. Cel drugorzędny: Porównanie wartości predykcyjnej wyjściowej aktywności mózgu przed leczeniem (tydzień 0) z aktywnością mózgu na początku leczenia (tydzień 2).

Hipoteza pierwotna: Wykorzystując metodę uczenia maszynowego do danych fMRI przed leczeniem i 2 tygodnie po nim, stawiamy hipotezę, że możliwe jest przewidzenie ze znaczną dokładnością, czy indywidualnego pacjenta z MDD można sklasyfikować jako z remisją lub bez remisji na koniec leczenia 12 tygodni leczenia przeciwdepresyjnego.

Hipoteza wtórna (eksploracyjna): Na podstawie wcześniejszych badań EEG i naszych wstępnych danych z porównań grup standardowych, pokazujących wczesną odpowiedź na leczenie i związane z nią zmiany w mózgu, stawiamy hipotezę, że przewidywanie wyniku leczenia przeciwdepresyjnego na poziomie indywidualnym będzie lepsze przy użyciu danych fMRI uzyskanych na wczesnym etapie leczenia. leczenia (2 tygodnie) w porównaniu z danymi fMRI sprzed leczenia.

Uzasadnienie: Obecne badanie ma na celu ocenę wartości predykcyjnej wczesnych zmian w mózgu związanych z leczeniem przeciwdepresyjnym w celu sklasyfikowania osób z remisją i bez remisji na podstawie ich odpowiedzi klinicznej po 12 tygodniach leczenia. Tradycyjnie badania neuroobrazowe wykorzystywały porównania grupowe skanów przed leczeniem w celu przewidywania wyników leczenia, co ma ograniczoną wartość kliniczną do przewidywania na poziomie indywidualnym. Metody uczenia maszynowego mogą zapewnić predykcję na poziomie indywidualnym, co może być prospektywnie wykorzystane w praktyce klinicznej. Ponieważ metaanaliza badań klinicznych wskazuje, że wczesna odpowiedź kliniczna jest wiarygodnym predyktorem późniejszego wyniku leczenia11,12, w naszym badaniu zbadane zostaną skany mózgu zarówno przed leczeniem, jak i we wczesnym okresie po leczeniu (2 tygodnie).

Projekt i procedura eksperymentu:

Kwalifikujący się pacjenci z MDD wezmą udział w pojedynczej ślepej próbie placebo przez dwa tygodnie. Pod koniec dwóch tygodni leczenia placebo uczestnicy zostaną uznani za osoby reagujące na placebo na podstawie poprawy objawów depresji mierzonej za pomocą skali MADRS (>50% spadek wyników MADRS w stosunku do wartości wyjściowej). Osoby reagujące na placebo zostaną wykluczone z badania. Koniec dwóch tygodni leczenia placebo będzie uważany za tydzień 0 dla aktywnego leczenia. Osoby niereagujące na placebo, które kwalifikują się z wynikiem 22 lub wyższym w skali MADRS, będą otrzymywać deswenlafaksynę w dawce 50 mg/dobę przez 14 dni, a dawka zostanie zwiększona do 100 mg/dobę w dniu 15, jeśli stan pacjenta nie ulegnie poprawie o 20% w skali MADRS, a dawkowanie ustalone w dniu 15 będzie utrzymane do końca 12 tygodnia. Pierwsza sesja fMRI zostanie przeprowadzona w tygodniu 0 (linia wyjściowa przed leczeniem), a druga sesja zostanie przeprowadzona pod koniec 2. tygodnia (dzień 14). Uczestnicy zostaną poddani ocenie klinicznej w tygodniach 1,2,4,6,8,10 i 12 za pomocą MADRS, 17-itemowej skali oceny depresji Hamiltona (HAM-D)46, skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A)47 i ogólnego wrażenia klinicznego skala ciężkości choroby (CGI-S) i skala poprawy ogólnego wrażenia klinicznego (CGI-I) 48. Do oceny objawów lękowych zostanie wykorzystany HAM-A (Hamilton 1959). Aby ocenić ogólną poprawę kliniczną, zostaną podane CGI-S i CGI-I. Pomiar jakości życia (Q-LES-Q) 49 zostanie podany na początku badania (tydzień 0) iw tygodniu 12. Działania niepożądane będą rejestrowane podczas każdej wizyty. Wyniki MADRS w 12. tygodniu zostaną wykorzystane do określenia osób z remisją i bez remisji. Pacjenci, którzy w 12. tygodniu uzyskają mniej niż 10 punktów w skali MADRS, zostaną uznani za pacjentów z remisją 50.

Metody skanowania fMRI

Pierwsza sesja fMRI zostanie przeprowadzona w tygodniu 0 (poziom wyjściowy przed leczeniem), a druga sesja zostanie przeprowadzona pod koniec tygodnia 2. Obrazy zostaną zebrane przy użyciu systemu Discovery MR750 3T MRI (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) o godz. Seaman Family MRI Research Center w szpitalu Foothills w Calgary. Obrazy anatomiczne będą zawierały obraz 3D T1-zależny MPRAGE (TR=9,2ms; TE= minimalna; kąt odwrócenia = 20; pole widzenia = 25,6 cm; wielkość woksela=1mm3. Stan spoczynku będzie składał się z 5-minutowego skanu stanu spoczynku, podczas którego uczestnicy zostaną poproszeni o trzymanie oczu zamkniętych i nieruchomych (TR=2000ms;TE=30ms;kąt odchylenia=75 stopni; FOV=24 cm; rozmiar matrycy = 64x64, liczba warstw = 36; grubość warstwy = 4 mm) Zostaną również zebrane dwa dodatkowe funkcjonalne skany MRI, podczas gdy uczestnicy wykonują emocjonalne zadanie stroop (projekt blokowy) przy użyciu tych samych parametrów akwizycji, jak opisano dla skanu spoczynkowego fMRI.

Analiza uczenia maszynowego

Wykorzystamy maszyny wektorów nośnych (SVM), ponieważ zostały one z powodzeniem zastosowane do przewidywania wyników leczenia MDD na podstawie danych fMRI. Po wstępnym przetworzeniu, SVM zaimplementowane w pakiecie oprogramowania PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) zostanie użyte do zbadania dokładności odpoczynku całego mózgu i zależnego od zadania poziomu tlenu we krwi (BOLD ) dane w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie przeciwdepresyjne. Poszczególne skany mózgu będą traktowane jako punkty zlokalizowane w wielowymiarowej przestrzeni określonej przez wartości odpowiedzi BOLD we wstępnie przetworzonych obrazach. Podczas fazy szkolenia liniowa granica decyzyjna w tej wielowymiarowej przestrzeni zostanie zdefiniowana przez „hiperpłaszczyznę”, która oddziela poszczególne skany zgodnie z etykietą klasy. Klasyfikator SVM zostanie przeszkolony poprzez podanie przykładów formularza <X,C>, gdzie X reprezentuje dane fMRI, a C oznacza etykietę klasy (C=1 dla osób z remisją i C=-1 dla osób bez remisji). Po określeniu hiperpłaszczyzny na podstawie danych treningowych zostanie ona wykorzystana do przewidywania etykiety klasy próbki testowej. Do wyodrębnienia sektora wagowego jako obrazu (mapa dyskryminacyjna SVM) zostanie wykorzystana liniowa maszyna SVM z jądrem. Do walidacji klasyfikatora zostanie użyta metoda walidacji krzyżowej „pomiń jeden”. Procedura ta polega na wykluczeniu jednego podmiotu z każdej grupy, a klasyfikator zostanie przeszkolony z wykorzystaniem pozostałych podmiotów. Wykluczona para podmiotowa zostanie wykorzystana do przetestowania zdolności klasyfikatora do rozróżnienia osób z remisją i osób nieremitujących. Procedura zostanie powtórzona dla każdej pary badanych w próbie w celu oceny ogólnej dokładności SVM. Aby ustalić, czy dokładność klasyfikacji jest istotna statystycznie, przeprowadzimy testy permutacji. Będzie to wymagało powtórzenia procedury klasyfikacji 1000 razy z losową permutacją etykiet grupy treningowej i policzenia liczby permutacji, które osiągnęły wyższą czułość i specyficzność niż obserwowana z prawdziwymi etykietami. Wartość p zostanie obliczona poprzez podzielenie tej liczby przez 1000. Korekta Bonferroniego lub wskaźnik fałszywych odkryć zostaną użyte do skorygowania wielu testów. Ta analiza SVM i testy permutacji zostaną przeprowadzone oddzielnie dla skanu przed leczeniem i 2-tygodniowego skanu po leczeniu. Dane związane z zadaniami i dane dotyczące stanu spoczynku będą analizowane oddzielnie.

Obliczanie wielkości próbki

Obliczenie wielkości próby dla badania klasyfikacyjnego opiera się na precyzji, jaką chcemy osiągnąć dla czułości i specyficzności. Precyzja odnosi się do szerokości 95% przedziałów ufności związanych z oszacowaniami. Aby osiągnąć 95% przedział ufności plus i minus 0,16 dla 85% czułości i 85% specyficzności, będziemy potrzebować całkowitej próby 40 osób. Wielkość próby 40 powinna zapewnić statystycznie istotną dokładność klasyfikacji oraz klinicznie znaczącą czułość i swoistość. Biorąc pod uwagę odpowiedź placebo na poziomie 30% i odpadnięcie na poziomie 10%, musimy zrekrutować łącznie 61 osób do próby 40 osób.