Previsão da resposta ao tratamento antidepressivo usando análise de classificação de aprendizado de máquina

O transtorno depressivo maior (TDM) é uma condição incapacitante crônica altamente prevalente, com morbidade e mortalidade substanciais. Atualmente, a depressão é a quarta principal causa de carga global de doenças (DALYs) e incapacidade em todo o mundo, e espera-se que seja a segunda em 20201. Cerca de uma em cada oito pessoas no Canadá desenvolverá depressão durante a vida, com um custo total para a economia canadense estimado em US$ 51 bilhões por ano2. Os custos do tratamento do TDM são altos em parte devido às limitações na eficácia do tratamento antidepressivo. Aproximadamente 60% dos pacientes não apresentam remissão ao primeiro antidepressivo prescrito3 e a seleção subsequente de antidepressivos permanece uma questão de tentativa e erro. Usando essa abordagem de tentativa e erro, pode levar um ano ou mais para encontrar o tratamento bem-sucedido para um paciente4,5. O tratamento ineficaz prolongado resulta em sofrimento prolongado, morbidade substancial, perda de produtividade e um fardo aumentado para a família do paciente. Os biomarcadores cerebrais podem ajudar a prever a resposta clínica à intervenção terapêutica e a adaptar o tratamento para pacientes individuais. Os resultados de estudos anteriores de neuroimagem que examinaram marcadores cerebrais de resposta ao tratamento foram derivados de médias de grupo 6,-9 e têm valor preditivo limitado em nível individual. Outra limitação desses estudos é que os preditores derivados das varreduras cerebrais de linha de base pré-tratamento podem ser influenciados por muitos fatores pessoais (personalidade, trauma infantil, genótipos) e clínicos (curso, duração da doença, episódios, grupos de sintomas e gravidade dos sintomas e medicamentos anteriores). exposição) características que podem limitar a generalização. Por outro lado, há evidências crescentes de que a resposta clínica precoce dentro de 2 semanas de tratamento antidepressivo e as alterações do EEG na primeira semana de tratamento podem prever resultados posteriores. Além disso, as alterações precoces do tratamento na função cerebral podem fornecer informações cruciais sobre a capacidade do cérebro de mudar com o tratamento e sobre os efeitos interativos entre as características pessoais/clínicas e os fatores farmacológicos, o que pode ajudar na previsão diferencial das respostas ao tratamento com dois antidepressivos. Portanto, examinar o valor preditivo das alterações cerebrais dinâmicas durante as duas primeiras semanas de tratamento em pacientes individuais melhoraria a confiabilidade estatística e a precisão preditiva e minimizaria o efeito de confusão inerente aos exames pré-tratamento.

Neste estudo, propomos investigar o valor preditivo do estado de repouso e dados de fMRI relacionados à tarefa coletados na linha de base pré-tratamento e 2 semanas após o tratamento para prever remitentes e não remitentes ao tratamento antidepressivo desvenlafaxina na semana 12 usando classificador de aprendizado de máquina. A desvenlafaxina é um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) com eficácia e segurança comprovadas e é de fácil administração em dose única diária. Tem efeitos colaterais sedativos e cognitivos limitados, como sonolência, falta de atenção e falta de atenção, que podem confundir alterações cerebrais precoces com o tratamento. Este estudo fornecerá biomarcadores preditivos baseados no cérebro que podem ser testados prospectivamente em ensaios clínicos e, eventualmente, na prática clínica para precisão.

Classificação de aprendizado de máquina (máquina de vetor de suporte): A máquina de vetor de suporte (SVM) é uma técnica analítica baseada em computador projetada para dados biológicos de alta dimensão, como dados de fMRI, e fornece a melhor classificação de observações individuais em grupos distintos 38. A classificação diagnóstica (diagnóstico de depressão e controle saudável) e a classificação da responsividade ao tratamento (responsivos e não responsivos) foram examinados em uma população clínica com dados de fMRI usando SVM 39-41. Esta técnica consiste em duas fases: fase de treinamento e fase de teste. Durante a fase de treinamento, um SVM é treinado para desenvolver uma função de decisão ou hiperplano que separa os dados em dois grupos de acordo com um rótulo de classe. Na fase de teste, essa função de decisão pode ser usada para prever o rótulo de classe de um novo sujeito como respondente ou não respondente. A precisão da predição por SVM depende de sua especificidade (identificação de verdadeiros negativos) e sensibilidade (identificação de verdadeiros positivos). Nos últimos anos, alguns estudos de neuroimagem empregaram SVM para dados de ressonância magnética estrutural e funcional, a fim de prever os pacientes com TDM que melhoraram com o tratamento e os que não melhoraram. Fu et al (2008) mostraram que aplicando SVM em dados de fMRI relacionados a tarefas emocionais, 62% dos pacientes que alcançaram remissão (sensibilidade) e 75% dos pacientes que não alcançaram remissão (especificidade) após 8 semanas de tratamento com fluoxetina poderiam ser previstos . Mas esses resultados não foram estatisticamente significativos devido ao pequeno tamanho da amostra (remitentes =8, não-remitentes=10). Da mesma forma, Costafreda et al (2009) aplicaram SVM a varreduras estruturais pré-tratamento e mostraram predição com sensibilidade de 88,9% e especificidade de 88,9% e precisão de 88,9% em uma pequena amostra composta por 18 pacientes 40. Em um estudo recente envolvendo 61 pacientes com TDM, a análise SVM dos dados da substância branca pré-tratamento previu o resultado clínico de depressão refratária e não refratária com uma precisão de 65,22%, sensibilidade de 56,2% e especificidade de 73,91% 41. Embora os resultados do estudo posterior tenham sido estatisticamente significativos, a baixa sensibilidade e acurácia podem limitar seu uso clínico. Além disso, a imagem estrutural pode não ser útil para examinar o valor preditivo das alterações iniciais do tratamento na função cerebral. Em resumo, não há estudos até o momento que tenham aplicado o SVM a dados funcionais gerados a partir de uma grande amostra para uso na avaliação da precisão preditiva no nível individual.

Objetivo principal: Usar o método de aprendizado de máquina para examinar o valor preditivo (sensibilidade, especificidade, precisão) do estado de repouso e dados de fMRI relacionados à tarefa emocional coletados no período de pré-tratamento (semana 0) e na fase inicial do tratamento antidepressivo (semana 2) na classificação de remitentes e não remitentes em pacientes com TDM após 12 semanas de tratamento. Objetivo secundário: comparar o valor preditivo da atividade cerebral basal pré-tratamento (semana 0) com a atividade cerebral inicial do tratamento (semana 2).

Hipótese primária: ao empregar um método de aprendizado de máquina para dados de fMRI pré-tratamento e 2 semanas pós-tratamento, hipotetizamos que é possível prever com precisão significativa se um paciente individual com MDD pode ser classificado como remitente ou não remitente no final do 12 semanas de tratamento antidepressivo.

Hipótese secundária (exploratória): com base em estudos de EEG anteriores e em nossos dados preliminares de comparações de grupos padrão mostrando resposta precoce ao tratamento e alterações cerebrais associadas, hipotetizamos que a previsão do resultado do tratamento antidepressivo em nível individual será melhor usando dados de fMRI obtidos no início de tratamento (2 semanas) em comparação com dados de fMRI pré-tratamento.

Justificativa: O presente estudo foi concebido para avaliar o valor preditivo das alterações cerebrais precoces relacionadas ao tratamento antidepressivo para classificar os remitentes e não remitentes com base em sua resposta clínica em 12 semanas de tratamento. Tradicionalmente, os estudos de neuroimagem têm usado comparações de grupos de varreduras pré-tratamento para previsão do resultado do tratamento, o que tem valor clínico limitado para fazer previsões no nível individual. Os métodos de aprendizado de máquina podem fornecer previsões no nível individual, que podem ser usadas prospectivamente na prática clínica. Como a meta-análise de ensaios clínicos indica que a resposta clínica precoce é um preditor confiável do resultado do tratamento posterior11,12, nosso estudo examinará varreduras cerebrais tanto no pré-tratamento quanto no pós-tratamento precoce (2 semanas).

Desenho Experimental e Procedimento:

Os pacientes elegíveis com MDD entrarão em um único tratamento placebo cego por duas semanas. Ao final de duas semanas de tratamento com placebo, os participantes serão considerados como respondedores ao placebo com base na melhora dos sintomas de depressão medidos pela escala MADRS (>50% de redução nos escores MADRS desde a linha de base). Os que responderam ao placebo serão excluídos do estudo. O final de duas semanas de tratamento com placebo será considerado como semana 0 para tratamento ativo. Os não respondedores ao placebo que permanecerem elegíveis com uma pontuação de 22 ou superior em MADRS receberão desvenlafaxina 50 mg/dia por 14 dias e a dosagem será aumentada para 100 mg/dia no dia 15 se o paciente não melhorar em 20% de redução nas pontuações MADRS e a dosagem determinada no dia 15 será mantida até o final de 12 semanas. A primeira sessão de fMRI será realizada na semana 0 (linha de base pré-tratamento) e a segunda sessão será realizada no final da semana 2 (14º dia). Os participantes serão avaliados clinicamente nas semanas 1,2,4,6,8,10 e 12 usando MADRS, escala de classificação de depressão de Hamilton (HAM-D) de 17 itens46, escala de classificação de ansiedade de Hamilton (HAM-A)47 e impressão clínica global escala de gravidade da doença (CGI-S) e escala de impressão clínica global de melhoria (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) será usado para classificar os sintomas de ansiedade. Para avaliar a melhora clínica geral, serão administrados CGI-S e CGI-I. A medida de qualidade de vida (Q-LES-Q) 49 será dada na linha de base (semana 0) e na semana 12. Os efeitos adversos serão registrados em cada visita. As pontuações MADRS na semana 12 serão usadas para determinar remetentes e não remetentes. Os pacientes com pontuação inferior a 10 no MADRS na semana 12 serão considerados remitentes 50.

Métodos de varredura fMRI

A primeira sessão de fMRI será realizada na semana 0 (linha de base pré-tratamento) e a segunda sessão será realizada no final da semana 2. As imagens serão coletadas usando um sistema Discovery MR750 3T MRI (GE Healthcare, Waukesha, WI, EUA) em o Seaman Family MRI Research Center no Foothills Hospital, Calgary. As imagens anatômicas incluirão uma imagem MPRAGE 3D ponderada em T1 (TR=9,2ms; TE= mínimo; ângulo de rotação=20; FOV=25,6 cm; tamanho do voxel = 1mm3. O estado de repouso consistirá em uma varredura de estado de repouso de 5 minutos durante a qual os participantes serão solicitados a manter os olhos fechados e imóveis (TR=2000ms;TE=30ms;ângulo de rotação=75 graus; FOV=24 cm; tamanho da matriz =64x64, número de fatias=36; espessura da fatia=4 mm) Duas varreduras de ressonância magnética funcional adicionais também serão coletadas enquanto os participantes executam uma tarefa stroop emocional (desenho de bloco) usando os mesmos parâmetros de aquisição descritos para a varredura fMRI em repouso.

Análise de aprendizado de máquina

Usaremos máquinas de vetor de suporte (SVMs), pois elas foram aplicadas com sucesso para prever os resultados do tratamento em MDD a partir de dados de fMRI. Após o pré-processamento, o SVM implementado no pacote de software PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) será usado para investigar a precisão do repouso cerebral total e dependente do nível de oxigênio no sangue (BOLD) relacionado à tarefa ) na previsão da resposta ao tratamento antidepressivo. Varreduras cerebrais individuais serão tratadas como pontos localizados em um espaço dimensional alto definido por valores de resposta BOLD nas imagens pré-processadas. Durante a fase de treinamento, um limite de decisão linear neste espaço de alta dimensão será definido por um "hiperplano" que separa as varreduras individuais de acordo com um rótulo de classe. O classificador SVM será treinado fornecendo exemplos no formato <X,C> onde X representa os dados fMRI e C representa o rótulo da classe (C= 1 para remetentes e C = -1 para não remetentes). Depois que o hiperplano for determinado a partir dos dados de treinamento, ele será usado para prever o rótulo de classe de uma amostra de teste. Um kernel linear SVM será usado para extrair o setor de peso como uma imagem (mapa de discriminação SVM). Um método de validação cruzada "leave-one-out" será usado para validar o classificador. Este procedimento envolve a exclusão de um único sujeito de cada grupo e o classificador será treinado com os demais sujeitos. O par de sujeitos excluídos será usado para testar a capacidade do classificador de distinguir entre remetentes e não remetentes. O procedimento será repetido para cada par de sujeitos na amostra para avaliar a precisão geral do SVM. Para estabelecer se a precisão da classificação é estatisticamente significativa, realizaremos testes de permutação. Isso envolverá repetir o procedimento de classificação 1000 vezes com uma permutação aleatória dos rótulos do grupo de treinamento e contar o número de permutações que atingem maior sensibilidade e especificidade do que a observada com os rótulos verdadeiros. O valor de p será calculado dividindo esse número por 1000. A correção de Bonferroni ou a taxa de descoberta falsa serão usadas para corrigir testes múltiplos. Esta análise de SVM e o teste de permutação serão realizados separadamente no escaneamento pré-tratamento e no escaneamento pós-tratamento de 2 semanas. Os dados relacionados à tarefa e os dados do estado de repouso serão analisados ​​separadamente.

Cálculo do tamanho da amostra

O cálculo do tamanho da amostra para um estudo de classificação é baseado na precisão que queremos alcançar para sensibilidade e especificidade. A precisão refere-se à largura dos intervalos de confiança de 95% associados às estimativas. Para atingir o intervalo de confiança de 95% de mais e menos de 0,16 para sensibilidade de 85% e especificidade de 85%, precisaremos de uma amostra total de 40 indivíduos. Ter um tamanho de amostra de 40 deve atingir precisão de classificação estatisticamente significativa e sensibilidade e especificidade clinicamente significativas. Contabilizando uma resposta placebo de 30% e abandono de 10%, precisamos recrutar um total de 61 indivíduos para a amostra de 40.