Forudsigelse af antidepressiv behandlingsrespons ved hjælp af maskinlæringsklassifikationsanalyse

Major depressiv lidelse (MDD) er en meget udbredt, kronisk invaliderende tilstand med betydelig morbiditet og dødelighed. Depression er i øjeblikket den fjerde hyppigste årsag til global sygdomsbyrde (DALYs) og handicap på verdensplan og forventes at være nummer to i 20201. Omkring hver ottende person i Canada vil udvikle depression i løbet af deres liv, med de samlede omkostninger for den canadiske økonomi anslået til 51 milliarder dollars om året2. Omkostningerne ved behandling af MDD er høje, delvist på grund af begrænsninger i effektiviteten af ​​antidepressiv behandling. Ca. 60 % af patienterne undlader at remittere til det første ordinerede antidepressivum3, og det efterfølgende valg af antidepressiva er fortsat et spørgsmål om at prøve og fejle. Ved at bruge denne trial and error-tilgang kan det tage et år eller mere at finde den vellykkede behandling for en patient4,5. Den langvarige ineffektive behandling resulterer i langvarig lidelse, betydelig sygelighed, tab af produktivitet og en øget byrde for patientens familie. Hjernebaserede biomarkører kan hjælpe med at forudsige klinisk respons på behandlingsintervention og med at skræddersy behandling til individuelle patienter. Resultaterne af tidligere neuroimaging undersøgelser, der undersøgte hjernemarkører for behandlingsrespons, blev afledt af gruppegennemsnit 6,-9 og har begrænset prædiktiv værdi på individuelt niveau. En anden begrænsning af disse undersøgelser er, at prædiktorer afledt af forbehandlingens baseline hjernescanninger kan påvirkes af mange personlige (personlighed, barndomstraumer, genotyper) og kliniske (forløb, sygdomsvarighed, episoder, symptomklynger og sværhedsgraden af ​​symptomer og tidligere medicinering). eksponering) karakteristika, som kan begrænse generaliserbarheden. På den anden side er der voksende evidens for, at den tidlige kliniske respons inden for 2 uger efter antidepressiv behandling og EEG-ændringer i den første uge af behandlingen kan forudsige senere udfald. Desuden kan tidlige behandlingsændringer i hjernefunktion give afgørende information om hjernens evne til at ændre sig med behandlingen og om de interaktive effekter mellem personlige/kliniske karakteristika og farmakologiske faktorer, hvilket kan hjælpe med differentiel forudsigelse af behandlingsrespons på to antidepressiva. Derfor vil en undersøgelse af den forudsigelige værdi af dynamiske hjerneændringer i løbet af de første to ugers behandling hos individuelle patienter forbedre statistisk pålidelighed og prædiktiv nøjagtighed og minimere den forvirrende effekt, der er forbundet med førbehandlingsscanninger.

I denne undersøgelse foreslår vi at undersøge den prædiktive værdi af hviletilstand og opgaverelaterede fMRI-data indsamlet ved forbehandlingens baseline og 2 uger efter behandling for at forudsige remittere og ikke-remitterende til desvenlafaxin antidepressiv behandling i uge 12 ved hjælp af maskinlæringsklassificering. Desvenlafaxin er en serotonin-noradrenalin-genoptagelseshæmmer (SNRI) med dokumenteret effektivitet og sikkerhed og er let at administrere i en enkelt daglig dosis. Det har begrænsede beroligende og kognitive bivirkninger såsom døsighed, manglende årvågenhed og dårlig opmærksomhed, hvilket kan forvirre tidlige hjerneændringer med behandling. Denne undersøgelse vil give hjernebaserede forudsigende biomarkører, der kan testes prospektivt i kliniske forsøg og til sidst i klinisk praksis for nøjagtighed.

Machine Learning Classification (Support Vector Machine): Support-vektormaskinen (SVM) er en computerbaseret analytisk teknik designet til højdimensionelle biologiske data såsom fMRI-data og giver den bedste klassificering af individuelle observationer i forskellige grupper 38. Diagnostisk klassifikation (depressionsdiagnose og sund kontrol) og klassificering af behandlingsreaktivitet (responders og non-responders) er blevet undersøgt i en klinisk population med fMRI-data ved brug af SVM 39-41. Denne teknik består af to faser: træningsfase og testfase. Under træningsfasen trænes en SVM til at udvikle en beslutningsfunktion eller hyperplan, der adskiller dataene i to grupper i henhold til en klasseetiket. I testfasen kan denne beslutningsfunktion bruges til at forudsige klassebetegnelsen for et nyt emne som værende en responder eller ikke-responder. Nøjagtigheden af ​​forudsigelse af SVM afhænger af dens specificitet (identifikation af sande negative) og sensitivitet (identifikation af sande positive). I de senere år har nogle få neuroimaging-undersøgelser anvendt SVM til strukturelle og funktionelle MR-data for at forudsige MDD-patienter, som forbedrede sig med behandlingen, og hvem der ikke gjorde det. Fu et al (2008) viste, at anvendelse af SVM på følelsesmæssige opgaverelaterede fMRI-data kunne forudsige 62 % af patienterne, der opnåede remission (sensitivitet) og 75 % af patienterne, der ikke opnåede remission (specificitet) efter 8 ugers fluoxetinbehandling . Men disse resultater var ikke statistisk signifikante på grund af små stikprøvestørrelser (afsendere = 8, ikke-afsendere = 10). Tilsvarende anvendte Costafreda et al (2009) SVM til strukturelle scanninger før behandling og viste forudsigelse med en sensitivitet på 88,9 % og en specificitet på 88,9 % og nøjagtighed på 88,9 % i en lille prøve bestående af 18 patienter 40. I en nylig undersøgelse, der involverede 61 MDD-patienter, forudsagde SVM-analyse af data om hvidt stof før behandling klinisk udfald af refraktær og ikke-refraktær depression med en nøjagtighed på 65,22 %, sensitivitet på 56,2 % og specificitet på 73,91 % 41. Selvom resultaterne af den senere undersøgelse var statistisk signifikante, kan den lave følsomhed og nøjagtighed begrænse dets kliniske anvendelse. Desuden er den strukturelle billeddannelse muligvis ikke nyttig til at undersøge prædiktiv værdi af tidlige behandlingsændringer i hjernefunktionen. Sammenfattende er der hidtil ingen undersøgelser, der har anvendt SVM på funktionelle data genereret fra en stor prøve til brug ved evaluering af prædiktiv nøjagtighed på individniveau.

Hovedformål: Brug af maskinlæringsmetode til at undersøge den prædiktive værdi (sensitivitet, specificitet, nøjagtighed) af hviletilstand og følelsesmæssige opgaverelaterede fMRI-data indsamlet på forbehandlingstidspunktet (uge 0) og i den tidlige fase af antidepressiv behandling (uge 2) i klassificeringen af ​​remittere og ikke-remitterende hos patienter med MDD efter 12 ugers behandling. Sekundært mål: At sammenligne den prædiktive værdi af forbehandlingens baseline hjerneaktivitet (uge 0) med tidlig behandlings hjerneaktivitet (uge 2).

Primær hypotese: Ved at anvende en maskinlæringsmetode til forbehandling og 2 ugers efterbehandling fMRI-data antager vi, at det er muligt med betydelig nøjagtighed at forudsige, om en individuel patient med MDD kan klassificeres som remitterende eller ikke-remitterende i slutningen af 12 ugers antidepressiv behandling.

Sekundær hypotese (Exploratory): Baseret på tidligere EEG-studier og vores foreløbige data af standardgruppesammenligninger, der viser tidlig behandlingsrespons og associerede hjerneændringer, antager vi, at forudsigelse af antidepressiv behandlingsresultat på individuelt niveau vil være bedre ved at bruge fMRI-data opnået tidligt i behandling (2 uger) sammenlignet med fMRI-data før behandling.

Begrundelse: Den aktuelle undersøgelse er designet til at evaluere den forudsigelige værdi af tidlige hjerneændringer relateret til antidepressiv behandling for at klassificere remittere og ikke-remitterende ud fra deres kliniske respons efter 12 ugers behandling. Traditionelt har neuroimaging-studierne brugt gruppesammenligninger af førbehandlingsscanninger til forudsigelse af behandlingsresultater, hvilket har begrænset klinisk værdi til at foretage forudsigelser på individniveau. Maskinlæringsmetoder kan give forudsigelse på individniveau, som kan bruges fremadrettet i klinisk praksis. Da meta-analysen af ​​kliniske forsøg indikerer, at tidlig klinisk respons er en pålidelig forudsigelse for senere behandlingsresultat11,12, vil vores undersøgelse undersøge hjernescanninger både ved forbehandling og tidligt efter behandling (2 uger).

Eksperimentelt design og procedure:

De berettigede patienter med MDD vil indgå i en enkelt blind placebobehandling i to uger. Ved afslutningen af ​​to ugers placebobehandling vil deltagerne blive betragtet som placebo-responderende baseret på forbedring af depressionssymptomer målt ved MADRS-skalaen (>50 % fald i MADRS-score fra baseline). De placebo-responderende vil blive udelukket fra undersøgelsen. Slutningen af ​​to ugers placebobehandling vil blive betragtet som uge 0 for aktiv behandling. De placebo-non-responders, som forbliver kvalificerede med en score på 22 eller højere i MADRS, vil modtage desvenlafaxin 50 mg/dag i 14 dage, og dosis vil blive øget til 100 mg/dag på dag 15, hvis patienten ikke forbedres med 20 % reduktion i MADRS-score, og doseringen bestemt på dag 15 vil blive opretholdt indtil udgangen af ​​12 uger. Den første fMRI-session vil blive udført i uge 0 (førbehandlingens baseline), og den anden session vil blive udført i slutningen af ​​uge 2 (14. dag). Deltagerne vil blive vurderet klinisk i uge 1,2,4,6,8,10 og 12 ved hjælp af MADRS, 17-element Hamilton Depression (HAM-D) rating Scale46, Hamilton angst (HAM-A) rating scale47 og klinisk globalt indtryk sygdoms sværhedsgrad (CGI-S) og klinisk global indtryksforbedringsskala (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) vil blive brugt til at vurdere angstsymptomer. For at evaluere den samlede kliniske forbedring vil der blive givet CGI-S og CGI-I. Mål for livskvalitet (Q-LES-Q) 49 vil blive givet ved baseline (uge 0) og i uge 12. Bivirkninger vil blive registreret ved hvert besøg. MADRS-score i uge 12 vil blive brugt til at bestemme afsendere og ikke-afsendere. Patienter, der scorer mindre end 10 i MADRS i uge 12, vil blive betragtet som remittere 50.

fMRI-scanningsmetoder

Den første fMRI-session vil blive udført i uge 0 (forbehandlingens baseline), og den anden session vil blive udført i slutningen af ​​uge 2. Billeder vil blive indsamlet ved hjælp af et Discovery MR750 3T MR-system (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) kl. Seaman Family MRI Research Center på Foothills Hospital, Calgary. Anatomiske billeder vil inkludere et 3D T1-vægtet MPRAGE-billede (TR=9,2ms; TE= minimum; vendevinkel=20; FOV=25,6 cm; voxel størrelse=1mm3. Hviletilstand vil bestå af en 5-minutters hviletilstandsscanning, hvor deltagerne vil blive bedt om at holde øjnene lukkede og holde stille (TR=2000ms;TE=30ms;flip-vinkel=75 grader; FOV=24 cm; matrixstørrelse =64x64, antal skiver=36; skivetykkelse=4mm) To yderligere funktionelle MR-scanninger vil også blive indsamlet, mens deltagerne udfører en følelsesmæssig stroop-opgave (blokdesign) ved hjælp af de samme optagelsesparametre som beskrevet for fMRI-hvilescanningen.

Maskinlæringsanalyse

Vi vil bruge støttevektormaskiner (SVM'er), da disse med succes er blevet anvendt til at forudsige behandlingsresultater i MDD fra fMRI-data. Efter forbehandling vil SVM som implementeret i PROBID-softwarepakken (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) blive brugt til at undersøge nøjagtigheden af ​​hvilende helhjerne og opgaverelateret blodiltniveauafhængigt (BOLD ) data til at forudsige respons på antidepressiv behandling. Individuelle hjernescanninger vil blive behandlet som punkter placeret i et højdimensionelt rum defineret af FED-responsværdier i de forbehandlede billeder. Under træningsfasen vil en lineær beslutningsgrænse i dette højdimensionelle rum blive defineret af et "hyperplan", der adskiller de enkelte scanninger i henhold til en klasseetiket. SVM-klassifikator vil blive trænet ved at give eksempler på formen <X,C>, hvor X repræsenterer fMRI-dataene og C repræsenterer klassemærket (C= 1 for remittere og C = -1 for ikke-remittere). Når først hyperplanet er bestemt ud fra træningsdataene, vil det blive brugt til at forudsige klassemærket for en testprøve. En lineær kerne SVM vil blive brugt til at udtrække vægtsektoren som et billede (SVM discriminating map). En "leave-one-out" krydsvalideringsmetode vil blive brugt til at validere klassificeringen. Denne procedure involverer udelukkelse af et enkelt emne fra hver gruppe, og klassificereren vil blive trænet i de resterende emner. Det udelukkede emnepar vil blive brugt til at teste klassifikatorens evne til at skelne mellem remittere og ikke-remittere. Proceduren vil blive gentaget for hvert emnepar i prøven for at vurdere den samlede nøjagtighed af SVM. For at fastslå om klassifikationsnøjagtigheden er statistisk signifikant, vil vi udføre permutationstest. Dette vil involvere at gentage klassificeringsproceduren 1000 gange med en tilfældig permutation af træningsgruppemærkerne og tælle antallet af permutationer, der opnår højere sensitivitet og specificitet end den, der observeres med de sande mærker. P-værdien vil blive beregnet ved at dividere dette tal med 1000. Bonferroni-korrektion eller falsk opdagelsesrate vil blive brugt til at korrigere for flere tests. Denne SVM-analyse og permutationstestning vil blive udført på forbehandlingsscanningen og 2-ugers efterbehandlingsscanningen separat. De opgaverelaterede data og hviletilstandsdata vil blive analyseret separat.

Beregning af prøvestørrelse

Prøvestørrelsesberegningen for en klassifikationsundersøgelse er baseret på præcision, vi ønsker at opnå for sensitivitet og specificitet. Præcisionen refererer til bredden af ​​de 95 % konfidensintervaller, der er forbundet med estimaterne. For at opnå 95 % konfidensintervallet på plus og minus på 0,16 for 85 % sensitivitet og 85 % specificitet, har vi brug for en samlet prøve på 40 forsøgspersoner. At have en prøvestørrelse på 40 bør opnå statistisk signifikant klassificeringsnøjagtighed og klinisk meningsfuld sensitivitet og specificitet. Med en placebo-respons på 30 % og et frafald på 10 %, skal vi rekruttere i alt 61 forsøgspersoner til stikprøven på 40.