Прогнозирование ответа на лечение антидепрессантами с использованием классификационного анализа машинного обучения

Большое депрессивное расстройство (БДР) является широко распространенным хроническим инвалидизирующим состоянием со значительной заболеваемостью и смертностью. В настоящее время депрессия является четвертой по значимости причиной глобального бремени болезней (DALY) и инвалидности во всем мире, и ожидается, что к 2020 году она займет второе место1. Примерно у каждого восьмого человека в Канаде в течение жизни разовьется депрессия, а общий ущерб для канадской экономики оценивается в 51 миллиард долларов в год2. Стоимость лечения БДР высока отчасти из-за ограничений эффективности лечения антидепрессантами. Приблизительно 60% пациентов не переходят на первый назначенный антидепрессант3, и последующий выбор антидепрессантов остается вопросом проб и ошибок. Используя этот метод проб и ошибок, может потребоваться год или больше, чтобы найти успешное лечение для пациента4,5. Затянувшееся неэффективное лечение приводит к длительным страданиям, значительной заболеваемости, потере продуктивности и увеличению нагрузки на семью больного. Биомаркеры на основе мозга могут помочь в прогнозировании клинического ответа на лечебное вмешательство и в адаптации лечения для отдельных пациентов. Результаты предыдущих нейровизуализационных исследований, в которых изучались мозговые маркеры ответа на лечение, были получены из средних групп 6,-9 и имеют ограниченную прогностическую ценность на индивидуальном уровне. Другим ограничением этих исследований является то, что на предикторы, полученные на основе исходного сканирования мозга до лечения, могут влиять многие личные (личность, детская травма, генотипы) и клинические (течение, продолжительность болезни, эпизоды, кластеры симптомов, тяжесть симптомов и прием лекарств в прошлом). воздействия) характеристики, которые могут ограничивать возможность обобщения. С другой стороны, появляется все больше доказательств того, что ранний клинический ответ в течение 2 недель лечения антидепрессантами и изменения ЭЭГ в первую неделю лечения могут предсказать более поздние результаты. Кроме того, ранние терапевтические изменения в функции мозга могут предоставить важную информацию о способности мозга меняться в процессе лечения и об интерактивных эффектах между личными/клиническими характеристиками и фармакологическими факторами, что может помочь в дифференциальном прогнозировании реакции на лечение двумя антидепрессантами. Следовательно, изучение прогностической ценности динамических изменений головного мозга в течение первых двух недель лечения у отдельных пациентов повысит статистическую надежность и прогностическую точность и сведет к минимуму смешанный эффект, присущий сканированию до лечения.

В этом исследовании мы предлагаем изучить прогностическую ценность данных фМРТ, связанных с состоянием покоя и задачами, собранных на исходном уровне до лечения и через 2 недели после лечения, чтобы спрогнозировать ремиттеров и неремиттеров при лечении антидепрессантом десвенлафаксин на 12-й неделе с использованием классификатора машинного обучения. Десвенлафаксин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) с доказанной эффективностью и безопасностью, и его легко вводить в виде однократной суточной дозы. Он имеет ограниченные седативные и когнитивные побочные эффекты, такие как сонливость, отсутствие бдительности и плохое внимание, что может спутать ранние изменения мозга с лечением. Это исследование предоставит прогностические биомаркеры на основе мозга, которые можно будет протестировать в клинических испытаниях и, в конечном итоге, в клинической практике на предмет точности.

Классификация с помощью машинного обучения (Машина опорных векторов): Машина опорных векторов (SVM) представляет собой компьютерный аналитический метод, разработанный для многомерных биологических данных, таких как данные МРТ, и обеспечивает наилучшую классификацию отдельных наблюдений в отдельные группы 38. Диагностическая классификация (диагноз депрессии и здоровый контроль) и классификация реакции на лечение (респондеры и нереспондеры) были изучены в клинической популяции с данными фМРТ с использованием SVM 39-41. Этот метод состоит из двух фаз: фазы обучения и фазы тестирования. На этапе обучения SVM обучается разрабатывать решающую функцию или гиперплоскость, которая разделяет данные на две группы в соответствии с меткой класса. На этапе тестирования эту функцию принятия решений можно использовать для прогнозирования метки класса нового субъекта как отвечающего или не отвечающего. Точность предсказания с помощью SVM зависит от его специфичности (выявление истинно отрицательных результатов) и чувствительности (выявление истинно положительных результатов). В последние годы в нескольких нейровизуализационных исследованиях использовалась SVM для структурных и функциональных данных МРТ, чтобы предсказать пациентов с БДР, у которых улучшилось лечение, а у которых - нет. Fu et al (2008) показали, что применение SVM к данным фМРТ, связанным с эмоциональными задачами, позволяет прогнозировать 62% пациентов, достигших ремиссии (чувствительность), и 75% пациентов, не достигших ремиссии (специфичность) после 8 недель лечения флуоксетином. . Но эти результаты не были статистически значимыми из-за небольшого размера выборки (плательщики = 8, неплательщики = 10). Аналогичным образом, Costafreda et al (2009) применили SVM к структурному сканированию перед лечением и показали предсказание с чувствительностью 88,9 %, специфичностью 88,9 % и точностью 88,9 % в небольшой выборке, состоящей из 18 пациентов 40. В недавнем исследовании с участием 61 пациента с БДР анализ SVM данных белого вещества до лечения предсказывал клинический исход рефрактерной и нерефрактерной депрессии с точностью 65,22%, чувствительностью 56,2% и специфичностью 73,91% [41]. Хотя результаты более позднего исследования были статистически значимыми, низкая чувствительность и точность могут ограничивать его клиническое использование. Кроме того, структурная визуализация может оказаться бесполезной для изучения прогностической ценности изменений функции мозга на ранних стадиях лечения. Таким образом, на сегодняшний день нет исследований, которые применяли бы SVM к функциональным данным, полученным из большой выборки, для использования при оценке точности прогнозирования на индивидуальном уровне.

Основная цель: использование метода машинного обучения для изучения прогностической ценности (чувствительности, специфичности, точности) данных фМРТ, связанных с состоянием покоя и эмоциональными задачами, собранных до начала лечения (неделя 0) и на ранней стадии лечения антидепрессантами (неделя 2). в классификации ремиттеров и неремиттеров у пациентов с БДР после 12 недель лечения. Вторичная цель: сравнить прогностическую ценность исходной активности мозга до лечения (неделя 0) с активностью мозга в начале лечения (неделя 2).

Первичная гипотеза: применяя метод машинного обучения к данным фМРТ до лечения и через 2 недели после лечения, мы выдвигаем гипотезу о том, что можно со значительной точностью предсказать, может ли отдельный пациент с БДР быть классифицирован как ремиттирующий или неремитирующий в конце лечения. 12 недель лечения антидепрессантами.

Вторичная гипотеза (исследовательская): основываясь на предыдущих исследованиях ЭЭГ и наших предварительных данных сравнения стандартных групп, показывающих ранний ответ на лечение и связанные с ним изменения головного мозга, мы предполагаем, что предсказание результатов лечения антидепрессантами на индивидуальном уровне будет лучше с использованием данных фМРТ, полученных на ранних стадиях. лечения (2 недели) по сравнению с данными фМРТ до лечения.

Обоснование: настоящее исследование предназначено для оценки прогностической ценности ранних изменений головного мозга, связанных с лечением антидепрессантами, для классификации пациентов с ремиссией и без ремиссии на основе их клинического ответа через 12 недель лечения. Традиционно в нейровизуализационных исследованиях для прогнозирования результатов лечения использовалось групповое сравнение сканов до лечения, что имеет ограниченную клиническую ценность для прогнозирования на индивидуальном уровне. Методы машинного обучения могут обеспечить прогнозирование на индивидуальном уровне, что в перспективе может быть использовано в клинической практике. Поскольку метаанализ клинических испытаний показывает, что ранний клинический ответ является надежным предиктором более поздних результатов лечения11,12, в нашем исследовании будут изучены результаты сканирования головного мозга как до лечения, так и в ранние сроки после лечения (2 недели).

Экспериментальный план и процедура:

Подходящие пациенты с БДР будут проходить однократное слепое лечение плацебо в течение двух недель. По истечении двух недель лечения плацебо участники будут считаться ответившими на плацебо на основании улучшения симптомов депрессии, измеренных по шкале MADRS (> 50% снижение баллов MADRS по сравнению с исходным уровнем). Ответившие на плацебо будут исключены из исследования. Конец двух недель лечения плацебо будет считаться неделей 0 для активного лечения. Пациенты, не ответившие на плацебо, которые сохраняют право на участие в исследовании с 22 баллами или выше по шкале MADRS, будут получать десвенлафаксин в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, и доза будет увеличена до 100 мг/сут на 15-й день, если состояние пациента не улучшится за счет снижения на 20%. по шкале MADRS, а дозировка, определенная на 15-й день, будет сохраняться до конца 12-й недели. Первый сеанс фМРТ будет проведен на неделе 0 (базовый уровень до лечения), а второй сеанс будет выполнен в конце недели 2 (14-й день). Участники будут оцениваться клинически на 1, 2, 4, 6, 8, 10 и 12 неделе с использованием MADRS, шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) из 17 пунктов46, шкалы оценки тревоги Гамильтона (HAM-A)47 и клинического общего впечатления. шкала тяжести заболевания (CGI-S) и общая клиническая шкала улучшения впечатления (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton, 1959) будет использоваться для оценки симптомов тревоги. Для оценки общего клинического улучшения будут даны CGI-S и CGI-I. Оценка качества жизни (Q-LES-Q) 49 будет проводиться на исходном уровне (неделя 0) и на неделе 12. Побочные эффекты будут регистрироваться при каждом посещении. Баллы MADRS на 12-й неделе будут использоваться для определения плательщиков и неплательщиков. Пациенты, набравшие менее 10 баллов по шкале MADRS на 12-й неделе, будут считаться ремиттирующими 50.

Методы сканирования фМРТ

Первый сеанс фМРТ будет проведен на неделе 0 (базовый уровень до лечения), а второй сеанс будет выполнен в конце недели 2. Изображения будут получены с использованием системы МРТ Discovery MR750 3T (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) в Исследовательский центр МРТ семьи моряков в больнице Футхиллс, Калгари. Анатомические изображения будут включать трехмерное изображение MPRAGE, взвешенное по Т1 (TR=9,2 мс; ТЭ= минимум; угол поворота=20; поле зрения=25,6 см; размер вокселя = 1 мм3. Состояние покоя будет состоять из 5-минутного сканирования в состоянии покоя, во время которого участников попросят держать глаза закрытыми и оставаться неподвижными (TR=2000 мс; TE=30 мс; угол переворота=75 градусов; FOV=24 см; размер матрицы = 64x64, количество срезов = 36, толщина среза = 4 мм) Два дополнительных функциональных МРТ-сканирования также будут собраны, пока участники выполняют эмоциональную задачу (конструкция блока) с использованием тех же параметров сбора данных, что и для фМРТ-сканирования в состоянии покоя.

Анализ машинного обучения

Мы будем использовать машины опорных векторов (SVM), поскольку они были успешно применены для прогнозирования результатов лечения MDD по данным фМРТ. После предварительной обработки метод SVM, реализованный в программном пакете PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm), будет использоваться для исследования точности определения уровня кислорода в крови, связанного с состоянием покоя и выполняемой задачей (выделено жирным шрифтом). ) данные для прогнозирования ответа на лечение антидепрессантами. Отдельные сканы мозга будут рассматриваться как точки, расположенные в многомерном пространстве, определяемом ЖИРНЫМИ значениями ответа на предварительно обработанных изображениях. На этапе обучения линейная граница решения в этом многомерном пространстве будет определяться «гиперплоскостью», которая разделяет отдельные сканы в соответствии с меткой класса. Классификатор SVM будет обучен путем предоставления примеров формы <X, C>, где X представляет данные фМРТ, а C представляет метку класса (C = 1 для лиц с ремиссией и C = -1 для лиц без ремиссии). Как только гиперплоскость будет определена из обучающих данных, она будет использоваться для прогнозирования метки класса тестовой выборки. SVM с линейным ядром будет использоваться для извлечения сектора весов в виде изображения (дискриминационная карта SVM). Для проверки классификатора будет использоваться метод перекрестной проверки «исключение одного». Эта процедура включает в себя исключение одного предмета из каждой группы, и классификатор будет обучаться на оставшихся предметах. Исключенная пара субъектов будет использоваться для проверки способности классификатора различать отправителей и неплательщиков. Процедура будет повторена для каждой пары субъектов в выборке, чтобы оценить общую точность SVM. Чтобы установить, является ли точность классификации статистически значимой, мы проведем перестановочное тестирование. Это будет включать в себя повторение процедуры классификации 1000 раз со случайной перестановкой меток обучающей группы и подсчет количества перестановок, которые обеспечивают более высокую чувствительность и специфичность, чем наблюдаемые с истинными метками. Значение p будет рассчитано путем деления этого числа на 1000. Поправка Бонферрони или частота ложных открытий будут использоваться для корректировки множественного тестирования. Этот анализ SVM и тестирование перестановок будут выполняться на сканировании до лечения и сканировании через 2 недели после лечения отдельно. Данные, связанные с задачей, и данные о состоянии покоя будут анализироваться отдельно.

Расчет размера выборки

Расчет размера выборки для классификационного исследования основан на точности, которую мы хотим достичь в отношении чувствительности и специфичности. Точность относится к ширине 95% доверительных интервалов, связанных с оценками. Для достижения 95% доверительного интервала плюс и минус 0,16 для 85% чувствительности и 85% специфичности нам потребуется общая выборка из 40 субъектов. Наличие размера выборки 40 должно обеспечить статистически значимую точность классификации и клинически значимую чувствительность и специфичность. С учетом реакции на плацебо в 30% и выбывания из исследования в 10%, нам нужно набрать в общей сложности 61 субъекта для выборки из 40 человек.