Previsione della risposta al trattamento antidepressivo utilizzando l'analisi della classificazione dell'apprendimento automatico

Il disturbo depressivo maggiore (MDD) è una condizione disabilitante cronica altamente diffusa con morbilità e mortalità sostanziali. La depressione è attualmente la quarta causa principale di carico globale di malattia (DALY) e disabilità in tutto il mondo e dovrebbe essere la seconda entro il 20201. Circa una persona su otto in Canada svilupperà la depressione nel corso della vita, con un costo totale per l'economia canadese stimato in 51 miliardi di dollari all'anno2. I costi del trattamento della MDD sono elevati in parte a causa dei limiti di efficacia del trattamento antidepressivo. Circa il 60% dei pazienti non riesce a rimettersi al primo antidepressivo prescritto3 e la successiva selezione di antidepressivi rimane una questione di tentativi ed errori. Utilizzando questo approccio per tentativi ed errori, potrebbe essere necessario un anno o più per trovare il trattamento efficace per un paziente4,5. Il trattamento protratto e inefficace si traduce in sofferenza prolungata, sostanziale morbilità, perdita di produttività e un aumento del carico sulla famiglia del paziente. I biomarcatori basati sul cervello potrebbero aiutare a prevedere la risposta clinica all'intervento terapeutico e ad adattare il trattamento ai singoli pazienti. I risultati di precedenti studi di neuroimaging che hanno esaminato i marcatori cerebrali della risposta al trattamento sono stati derivati ​​dalle medie di gruppo 6,-9 e hanno un valore predittivo limitato a livello individuale. Un'altra limitazione di questi studi è che i predittori derivati ​​dalle scansioni cerebrali di base prima del trattamento potrebbero essere influenzati da molti aspetti personali (personalità, traumi infantili, genotipi) e clinici (decorso, durata della malattia, episodi, gruppi di sintomi e gravità dei sintomi e terapia pregressa). esposizione) caratteristiche che possono limitare la generalizzabilità. D'altra parte, vi sono prove crescenti che la risposta clinica precoce entro 2 settimane dal trattamento antidepressivo e le modifiche dell'EEG nella prima settimana di trattamento possono prevedere esiti successivi. Inoltre, i cambiamenti precoci del trattamento nella funzione cerebrale possono fornire informazioni cruciali sulla capacità del cervello di cambiare con il trattamento e sugli effetti interattivi tra caratteristiche personali/cliniche e fattori farmacologici, che possono aiutare la previsione differenziale delle risposte al trattamento a due antidepressivi. Pertanto, l'esame del valore predittivo dei cambiamenti cerebrali dinamici durante le prime due settimane di trattamento nei singoli pazienti migliorerebbe l'affidabilità statistica e l'accuratezza predittiva e ridurrebbe al minimo l'effetto confondente inerente alle scansioni pretrattamento.

In questo studio, proponiamo di indagare il valore predittivo dei dati fMRI relativi allo stato di riposo e all'attività raccolti al basale pretrattamento e 2 settimane dopo il trattamento per prevedere i pazienti che trasmettono e non inviano al trattamento antidepressivo con desvenlafaxina alla settimana 12 utilizzando il classificatore di apprendimento automatico. La desvenlafaxina è un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) di comprovata efficacia e sicurezza ed è facile da somministrare in singola dose giornaliera. Ha limitati effetti collaterali sedativi e cognitivi come sonnolenza, mancanza di vigilanza e scarsa attenzione, che possono confondere i primi cambiamenti cerebrali con il trattamento. Questo studio fornirà biomarcatori predittivi basati sul cervello che possono essere testati in modo prospettico negli studi clinici e infine nella pratica clinica per verificarne l'accuratezza.

Classificazione dell'apprendimento automatico (Support Vector Machine): la Support Vector Machine (SVM) è una tecnica analitica basata su computer progettata per dati biologici ad alta dimensione come i dati fMRI e fornisce la migliore classificazione delle singole osservazioni in gruppi distinti 38. La classificazione diagnostica (diagnosi di depressione e controllo sano) e la classificazione della risposta al trattamento (responder e non responder) sono state esaminate in una popolazione clinica con dati fMRI utilizzando SVM 39-41. Questa tecnica si compone di due fasi: fase di addestramento e fase di test. Durante la fase di addestramento un SVM viene addestrato a sviluppare una funzione decisionale o iperpiano che separa i dati in due gruppi secondo un'etichetta di classe. Nella fase di test, questa funzione decisionale può essere utilizzata per prevedere l'etichetta di classe di un nuovo soggetto come rispondente o non rispondente. L'accuratezza della previsione da parte di SVM dipende dalla sua specificità (identificazione di veri negativi) e sensibilità (identificazione di veri positivi). Negli ultimi anni alcuni studi di neuroimaging hanno utilizzato SVM per dati di risonanza magnetica strutturale e funzionale al fine di prevedere i pazienti con MDD che sono migliorati con il trattamento e chi no. Fu et al (2008) hanno dimostrato che applicando SVM su dati fMRI relativi a compiti emotivi, si potrebbe prevedere il 62% dei pazienti che hanno raggiunto la remissione (sensibilità) e il 75% dei pazienti che non hanno raggiunto la remissione (specificità) dopo 8 settimane di trattamento con fluoxetina . Ma questi risultati non erano statisticamente significativi a causa delle piccole dimensioni del campione (rimittenti = 8, non rimittenti = 10). Allo stesso modo, Costafreda et al (2009) hanno applicato SVM alle scansioni strutturali pretrattamento e hanno mostrato una previsione con una sensibilità dell'88,9% e una specificità dell'88,9% e un'accuratezza dell'88,9% in un piccolo campione composto da 18 pazienti 40. In uno studio recente che ha coinvolto 61 pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore, l'analisi SVM dei dati sulla sostanza bianca pretrattamento ha previsto l'esito clinico della depressione refrattaria e non refrattaria con un'accuratezza del 65,22%, una sensibilità del 56,2% e una specificità del 73,91% 41. Sebbene i risultati dello studio successivo fossero statisticamente significativi, la bassa sensibilità e accuratezza potrebbero limitarne l'uso clinico. Inoltre, l'imaging strutturale potrebbe non essere utile per esaminare il valore predittivo dei cambiamenti precoci del trattamento nella funzione cerebrale. In sintesi, ad oggi non esistono studi che abbiano applicato SVM a dati funzionali generati da un ampio campione da utilizzare per valutare l'accuratezza predittiva a livello individuale.

Obiettivo principale: utilizzare il metodo di apprendimento automatico per esaminare il valore predittivo (sensibilità, specificità, accuratezza) dei dati fMRI relativi allo stato di riposo e alle attività emotive raccolti al momento del pretrattamento (settimana 0) e nella fase iniziale del trattamento antidepressivo (settimana 2) nella classificazione di remittenti e non remittenti in pazienti con disturbo depressivo maggiore dopo 12 settimane di trattamento. Obiettivo secondario: confrontare il valore predittivo dell'attività cerebrale di base del pretrattamento (settimana 0) con l'attività cerebrale del trattamento iniziale (settimana 2).

Ipotesi primaria: utilizzando un metodo di apprendimento automatico per i dati fMRI pretrattamento e post-trattamento di 2 settimane, ipotizziamo che sia possibile prevedere con una precisione significativa se un singolo paziente con disturbo depressivo maggiore possa essere classificato come emittente o non emittente alla fine del 12 settimane di trattamento antidepressivo.

Ipotesi secondaria (esplorativa): sulla base di precedenti studi EEG e dei nostri dati preliminari di confronti di gruppo standard che mostrano la risposta precoce al trattamento e i cambiamenti cerebrali associati, ipotizziamo che la previsione dell'esito del trattamento antidepressivo a livello individuale sarà migliore utilizzando i dati fMRI ottenuti all'inizio trattamento (2 settimane) rispetto ai dati fMRI pretrattamento.

Razionale: L'attuale studio è progettato per valutare il valore predittivo dei cambiamenti cerebrali precoci correlati al trattamento antidepressivo per classificare i soggetti che trasmettono e quelli che non trasmettono in base alla loro risposta clinica a 12 settimane di trattamento. Tradizionalmente, gli studi di neuroimaging hanno utilizzato i confronti di gruppo delle scansioni pretrattamento per la previsione dell'esito del trattamento, che ha un valore clinico limitato per fare previsioni a livello individuale. I metodi di apprendimento automatico possono fornire previsioni a livello individuale, che possono essere utilizzate in modo prospettico nella pratica clinica. Poiché la meta-analisi degli studi clinici indica che la risposta clinica precoce è un predittore affidabile dell'esito successivo del trattamento11,12, il nostro studio esaminerà le scansioni cerebrali sia prima del trattamento che dopo il trattamento (2 settimane).

Disegno sperimentale e procedura:

I pazienti idonei con MDD entreranno in un singolo trattamento placebo cieco per due settimane. Alla fine di due settimane di trattamento con placebo, i partecipanti saranno considerati come responsivi al placebo in base al miglioramento dei sintomi della depressione misurati dalla scala MADRS (riduzione> 50% dei punteggi MADRS rispetto al basale). I responder al placebo saranno esclusi dallo studio. La fine di due settimane di trattamento con placebo sarà considerata come la settimana 0 per il trattamento attivo. I non-responder al placebo che rimangono idonei con un punteggio di 22 o superiore in MADRS riceveranno desvenlafaxina 50 mg/die per 14 giorni e il dosaggio sarà aumentato a 100 mg/die al giorno 15 se il paziente non migliora con una riduzione del 20% nei punteggi MADRS e il dosaggio determinato al giorno 15 sarà mantenuto fino alla fine delle 12 settimane. La prima sessione fMRI verrà eseguita alla settimana 0 (baseline pretrattamento) e la seconda sessione verrà eseguita alla fine della settimana 2 (14° giorno). I partecipanti saranno valutati clinicamente alle settimane 1, 2, 4, 6, 8, 10 e 12 utilizzando MADRS, scala di valutazione Hamilton Depression (HAM-D) a 17 voci46, scala di valutazione Hamilton Ansia (HAM-A)47 e impressione clinica globale scala di gravità della malattia (CGI-S) e scala clinica globale di miglioramento delle impressioni (CGI-I) 48. HAM-A (Hamilton 1959) verrà utilizzato per valutare i sintomi dell'ansia. Per valutare il miglioramento clinico complessivo, verranno forniti CGI-S e CGI-I. La misura della qualità della vita (Q-LES-Q) 49 verrà fornita al basale (settimana 0) e alla settimana 12. Gli effetti avversi verranno registrati ad ogni visita. I punteggi MADRS alla settimana 12 verranno utilizzati per determinare i rimettitori e i non rimittenti. I pazienti che ottengono un punteggio inferiore a 10 in MADRS alla settimana 12 saranno considerati come remittenti 50.

Metodi di scansione fMRI

La prima sessione fMRI verrà eseguita alla settimana 0 (linea di base del pretrattamento) e la seconda sessione verrà eseguita alla fine della settimana 2. Le immagini verranno raccolte utilizzando un sistema MRI Discovery MR750 3T (GE Healthcare, Waukesha, WI, USA) presso il Seaman Family MRI Research Center al Foothills Hospital, Calgary. Le immagini anatomiche includeranno un'immagine 3D MPRAGE pesata in T1 (TR=9,2ms; TE= minimo; angolo di ribaltamento=20; campo visivo=25,6 cm; dimensione voxel=1mm3. Lo stato di riposo consisterà in una scansione dello stato di riposo di 5 minuti durante la quale ai partecipanti verrà chiesto di tenere gli occhi chiusi e rimanere fermi (TR=2000 ms; TE=30 ms; angolo di rotazione=75 gradi; FOV=24 cm; dimensione della matrice = 64x64, numero di fette = 36; spessore della fetta = 4 mm) Verranno raccolte anche due scansioni MRI funzionali aggiuntive mentre i partecipanti eseguono un compito di stroop emozionale (disegno a blocchi) utilizzando gli stessi parametri di acquisizione descritti per la scansione a riposo fMRI.

Analisi dell'apprendimento automatico

Utilizzeremo macchine vettoriali di supporto (SVM), poiché queste sono state applicate con successo per prevedere i risultati del trattamento nella MDD dai dati fMRI. Dopo la preelaborazione, SVM come implementato nel pacchetto software PROBID (http://www.brain.map.co.uk/probid.htm) verrà utilizzato per studiare l'accuratezza dell'intero cervello a riposo e dipendente dal livello di ossigeno nel sangue (BOLD) correlato all'attività ) dati nel predire la risposta al trattamento antidepressivo. Le singole scansioni cerebrali saranno trattate come punti situati in uno spazio ad alta dimensione definito da valori di risposta BOLD nelle immagini preelaborate. Durante la fase di addestramento, un confine di decisione lineare in questo spazio ad alta dimensione sarà definito da un "iperpiano" che separa le singole scansioni secondo un'etichetta di classe. Il classificatore SVM verrà addestrato fornendo esempi della forma <X,C> dove X rappresenta i dati fMRI e C rappresenta l'etichetta della classe (C= 1 per i trasmittenti e C = -1 per i non trasmettitori). Una volta determinato l'iperpiano dai dati di addestramento, verrà utilizzato per prevedere l'etichetta di classe di un campione di test. Verrà utilizzato un kernel lineare SVM per estrarre il settore del peso come immagine (mappa discriminante SVM). Verrà utilizzato un metodo di convalida incrociata "leave-one-out" per convalidare il classificatore. Questa procedura prevede l'esclusione di un singolo soggetto da ciascun gruppo e il classificatore sarà addestrato utilizzando i soggetti rimanenti. La coppia di soggetti esclusa verrà utilizzata per testare la capacità del classificatore di distinguere tra rimittenti e non rimittenti. La procedura verrà ripetuta per ogni coppia di soggetti nel campione al fine di valutare l'accuratezza complessiva di SVM. Per stabilire se l'accuratezza della classificazione è statisticamente significativa, eseguiremo test di permutazione. Ciò comporterà la ripetizione della procedura di classificazione 1000 volte con una permutazione casuale delle etichette del gruppo di addestramento e il conteggio del numero di permutazioni che raggiungono una maggiore sensibilità e specificità rispetto a quella osservata con le vere etichette. Il valore p verrà calcolato dividendo questo numero per 1000. La correzione di Bonferroni o il tasso di false scoperte verranno utilizzati per correggere i test multipli. Questa analisi SVM e il test di permutazione verranno eseguiti separatamente sulla scansione pretrattamento e sulla scansione post-trattamento di 2 settimane. I dati relativi all'attività e i dati sullo stato di riposo saranno analizzati separatamente.

Calcolo della dimensione del campione

Il calcolo della dimensione del campione per uno studio di classificazione si basa sulla precisione che vogliamo ottenere per sensibilità e specificità. La precisione si riferisce all'ampiezza degli intervalli di confidenza al 95% associati alle stime. Per raggiungere l'intervallo di confidenza del 95% di più e meno di 0,16 per una sensibilità dell'85% e una specificità dell'85%, avremo bisogno di un campione totale di 40 soggetti. Avere una dimensione del campione di 40 dovrebbe raggiungere un'accuratezza di classificazione statisticamente significativa e una sensibilità e specificità clinicamente significative. Considerando una risposta al placebo del 30% e un abbandono del 10%, dobbiamo reclutare un totale di 61 soggetti per il campione di 40.