新たに多形性膠芽腫と診断された患者におけるパゾパニブ + テモゾロミドの第 I/II 相試験 (PAZOGLIO)

最も一般的で最も悪性の原発性脳腫瘍である神経膠芽腫 (GBM) は、予後が非常に悪いことを考えると、主要な医学的課題を表しています (Wen 2008)。 現在の標準治療には、最大限の外科的切除、それに続く併用放射線化学療法（テモゾロミド - TMZ）（RT-CT）、その後の 6 か月の維持 TMZ が含まれ、全生存期間の中央値（mOS）は 14.6 対 RT 単独の場合の 12.1 か月です。 (Stupp 2005)。 手術不可能な GBM は、GBM の症例の約 30% を占め、予後は不良で、PFS の中央値は 3 ～ 4 か月、OS の中央値は 6 ～ 9 か月 (Chinot 2007、Stupp 2009) で、RT-CT 治療を併用しています。 したがって、革新的な治療戦略が緊急に必要とされており、第 I 相試験で評価された新しい治療の組み合わせが強く推奨されています (Wen 2011)。

GBM は最も血管が発達した癌の 1 つであるため、血管新生阻害剤がテストされ、最初に再発性 GBM で使用されました。 その中でも、血管内皮増殖因子 (VEGF) に対するヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブは、単独または化学療法との併用で、いくつかの第 2 相試験および複数のレトロスペクティブ試験で 19% から 62% の高い奏効率を示しています (Chamberlain 2011)。 新たに GBM と診断された患者を対象に、Stupp プロトコールにベバシズマブを追加した場合と追加しなかった場合の有効性を調査する 2 つの無作為化第 III 相試験、AVAGLIO および RTOG 0825 が、米国臨床腫瘍学会の年次総会で発表されました (ASCO 2013)。 両方の研究で有意な無増悪生存期間 (PFS) の改善が示されました (RTOG 0825:10.7 vs. 7.3m、p=0.007; AVAGLIO: 10.6 対 6.2m、 p<0.0001)、全生存期間の増加はありませんでした。

他の血管新生阻害剤が GBM 患者で研究されており (Sathornsumetee 2009、Van Meir 2010、Wick 2011)、有望な結果が得られていますが、単剤として使用した場合はまだ不十分です。 その中でもパゾパニブが有望視されています。 これは、VEGFR-1、-2、-3、c-kit および PDGFR-α、-β を強力に阻害する経口チロシンキナーゼ阻害剤です (Castaneda 2009, Schutz 2011)。 興味深いことに、これら 2 つの PDGFR サブタイプは悪性神経膠腫で過剰発現しています (Verhaak 2010)。 さらに、パゾパニブは、進行性腎細胞癌および軟部組織肉腫の患者ですでに検証されています (Sleijfer 2009, Sternberg 2010)。

第 II 相試験では、35 人の再発性 GBM 患者におけるパゾパニブの有効性と安全性が評価されました (Iwamoto 2010)。 2 人の患者は、標準的な 2 次元測定による部分的な X 線写真の反応がありましたが、9 人の患者 (6 人は治療の 8 週間の時点で、3 人は治療の最初の 1 か月以内のみ) は、コントラスト増強、血管原性浮腫、および質量効果が減少しましたが、50% 未満の減少でした。腫瘍。 PFS 中央値は 12 週間、mOS は 35 週間でした。 パゾパニブは、他の抗 VEGF/VEGFR 剤と同様の一連の毒性と予想外の毒性で、適度に忍容性が良好でした。

純粋な抗 VEGF 阻害が悪性グリア細胞の侵襲性を促進する可能性があるという新たな懸念を考えると (Keunen 2011)、パゾパニブなどの多標的抗血管新生薬を現在の標準治療と組み合わせることが不可欠であると考えています。 TMZ が選択されたのは、それが現在の標準的な治療法であるという理由だけでなく、脳実質への浸透性が非常に高く、肝代謝が低く、パゾパニブとの薬物動態学的相互作用が発生する可能性が非常に低いためです (Friedman 2000)。 実際、RAD001、シレンギチド、ゲフィチニブ、イリノテカンなどの分子と組み合わせたTMZの第I相試験では、TMZの用量変更の必要がないことが示されました。 同様に、パゾパニブとパクリタキセルまたは FOLFOX6 との関連の第 I 相試験は、標準用量の化学療法とともに、単剤療法におけるパゾパニブの推奨用量である 1 日 800 mg の用量まで実施されました (Tan 2010, Brady 2009)。 最後に、パゾパニブと TMZ の毒性プロファイルの研究は、おそらく無力症、血小板減少症、または ALAT 上昇を除いて、特定の制限用量漸増有害事象を示唆していません。 ただし、ITK が放射線とともに投与される場合の高レベルの潜在的な毒性を考慮すると、パゾパニブは Stupp プロトコルの導入期に投与されるべきではありません。

したがって、強力な相乗効果の理論に基づいて、研究コーディネーターは、Stupp プロトコルの維持段階で TMZ と組み合わせたパゾパニブの安全性と有効性を評価することを目指しています。 研究コーディネーターは、この戦略がこれらの患者の予後不良を大幅に改善できることを期待しています.

この研究は、TMZ と組み合わせたパゾパニブの第 2 相推奨用量 (RP2D) を決定することを目的とした多施設第 I/II 相試験です。 研究コーディネーターは、トランスレーショナル薬物動態研究を含む学際的アプローチと、薬理遺伝学的および薬理ゲノミクスアプローチによる応答の潜在的な予測バイオマーカーに関する研究を関連付けます。 この研究には、以前に治療されていないGBMの患者、完全または部分的な外科的切除の候補者、およびTMZと放射線療法の組み合わせに基づく補助治療の対象となる患者が含まれます。