Estudo de Fase I/II de Pazopanibe+ Temozolomida em Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recentemente Diagnosticado (PAZOGLIO)

Glioblastoma (GBM), o tumor cerebral primário mais comum e mais maligno, representa um grande desafio médico, considerando seu prognóstico extremamente ruim (Wen 2008). O padrão de tratamento atual inclui ressecção cirúrgica máxima, seguida por radioquimioterapia concomitante (temozolomida - TMZ) (RT-CT) seguida por 6 meses de manutenção com TMZ, com uma sobrevida global mediana (mOS) de 14,6 versus 12,1 meses apenas com RT (Stupp 2005). GBM não operável, representa cerca de 30% dos casos de GBM, com pior prognóstico, PFS mediana de 3-4 meses e OS mediana entre 6-9 meses (Chinot 2007, Stupp 2009), com tratamento concomitante de RT-CT. Portanto, estratégias inovadoras de tratamento são necessárias com urgência e novas combinações de tratamento avaliadas em estudos de fase I são altamente encorajadas (Wen 2011).

Como o GBM é um dos cânceres mais vascularizados, os agentes antiangiogênicos foram testados e usados ​​primeiramente no GBM recorrente. Entre eles, o Bevacizumab, um anticorpo monoclonal humanizado contra o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), mostrou alta taxa de resposta entre 19% e 62% em vários estudos retrospectivos de Fase 2 e múltiplos, sozinho ou em combinação com quimioterapia (Chamberlain 2011). Dois estudos randomizados de fase III, AVAGLIO e RTOG 0825, investigando a eficácia do Bevacizumabe adicionado ou não ao protocolo Stupp em pacientes com GBM recém-diagnosticado, foram apresentados na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO 2013). Embora ambos os estudos tenham exibido uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão (PFS) (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3m, p=0,007; AVAGLIO: 10,6 x 6,2 m, p<0,0001), não houve ganho de sobrevida global.

Outros agentes antiangiogênicos foram estudados em pacientes com GBM (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), com resultados encorajadores, mas ainda insuficientes quando usados ​​como agentes únicos. Entre eles, o pazopanibe é considerado promissor. É um inibidor oral de tirosina quinase com potente inibição de VEGFR-1, -2, -3, c-kit e PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Curiosamente, esses 2 subtipos de PDGFR são superexpressos em gliomas malignos (Verhaak 2010). Além disso, o pazopanibe já foi validado em pacientes com carcinoma avançado de células renais e sarcomas de partes moles (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Um estudo de fase II avaliou a eficácia e a segurança do pazopanibe em 35 pacientes com GBM recorrente (Iwamoto 2010). Dois pacientes tiveram uma resposta radiográfica parcial por medições bidimensionais padrão, enquanto 9 pacientes (6 no ponto de 8 semanas e 3 apenas no primeiro mês de tratamento) tiveram diminuição do realce do contraste, edema vasogênico e efeito de massa, mas redução <50% em tumor. A PFS mediana foi de 12 semanas e mOS foi de 35 semanas. O pazopanib foi razoavelmente bem tolerado com um espectro de toxicidades semelhante a outros agentes anti-VEGF/VEGFR e com toxicidade inesperada.

Dada a preocupação emergente de que a inibição pura do anti-VEGF pode promover a invasão das células gliais malignas (Keunen 2011), consideramos essencial combinar um agente antiangiogênico multialvo, como o pazopanib, com o tratamento padrão atual. A TMZ foi escolhida não apenas por representar o padrão de tratamento atual, mas também por sua excelente penetração no parênquima cerebral e seu baixo metabolismo hepático, tornando muito improvável a ocorrência de interação farmacocinética com o pazopanibe (Friedman 2000). De fato, os ensaios de fase I de TMZ em combinação com moléculas como RAD001, cilengitide, gefitinib ou irinotecan não mostraram necessidade de modificação da dose de TMZ. Da mesma forma, os ensaios de Fase I da associação de pazopanib com paclitaxel ou FOLFOX6 foram conduzidos até uma dose de 800 mg por dia, a dose recomendada de pazopanib em monoterapia, com doses padrão de quimioterapia (Tan 2010, Brady 2009). Finalmente, o estudo do perfil de toxicidade do pazopanibe e TMZ não sugere um evento adverso limitante específico de escalonamento de dose, exceto talvez astenia, trombocitopenia ou elevação de ALAT. No entanto, considerando o alto nível de toxicidade potencial quando um ITK é administrado com radiações, o pazopanibe não deve ser administrado na fase de indução do protocolo Stupp.

Portanto, com base em uma forte lógica de sinergia, o coordenador do estudo tem como objetivo avaliar a segurança e eficácia do pazopanibe em combinação com TMZ na fase de manutenção do protocolo Stupp. O coordenador do estudo espera que essa estratégia possa melhorar significativamente o mau prognóstico desses pacientes.

Este estudo é um estudo multicêntrico de Fase I/II, que visa determinar a Dose Recomendada de Fase 2 (RP2D) de pazopanibe em combinação com TMZ. O coordenador do estudo associará uma abordagem multidisciplinar envolvendo estudos farmacocinéticos translacionais e pesquisas sobre potenciais biomarcadores preditivos de resposta por meio de abordagens farmacogenéticas e farmacogenômicas. Este estudo incluirá pacientes com GBM não tratados previamente, candidatos a ressecção cirúrgica completa ou parcial e elegíveis para tratamento adjuvante baseado em uma combinação de TMZ e radioterapia.