Fase I/II-studie van pazopanib+temozolomide bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multiform glioblastoom (PAZOGLIO)

Glioblastoom (GBM), de meest voorkomende en meest kwaadaardige primaire hersentumor, vormt een grote medische uitdaging gezien de extreem slechte prognose (Wen 2008). De huidige zorgstandaard omvat maximale chirurgische resectie, gevolgd door gelijktijdige radiochemotherapie (temozolomide - TMZ) (RT-CT) gevolgd door 6 maanden onderhoudsbehandeling TMZ, met een mediane totale overleving (mOS) van 14,6 vs. 12,1 maanden met alleen RT (Stup 2005). Niet-operabele GBM vertegenwoordigt ongeveer 30% van de gevallen van GBM, met een slechtere prognose, een mediane PFS van 3-4 maanden en een mediane OS tussen 6-9 maanden (Chinot 2007, Stupp 2009), met gelijktijdige RT-CT-behandeling. Daarom zijn er dringend innovatieve behandelstrategieën nodig en worden nieuwe behandelingscombinaties die in fase I-onderzoeken worden geëvalueerd sterk aangemoedigd (Wen 2011).

Aangezien GBM een van de meest gevasculariseerde kankers is, zijn anti-angiogene middelen getest en eerst gebruikt bij recidiverende GBM. Onder hen heeft Bevacizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam tegen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), een hoog responspercentage laten zien tussen 19% en 62% in verschillende fase 2- en meerdere retrospectieve onderzoeken, alleen of in combinatie met chemotherapie (Chamberlain 2011). Twee gerandomiseerde fase III-onderzoeken, AVAGLIO en RTOG 0825, die de werkzaamheid onderzoeken van Bevacizumab al dan niet toegevoegd aan het Stupp-protocol bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde GBM, zijn gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013). Hoewel beide onderzoeken een significante verbetering van de progressievrije overleving (PFS) lieten zien (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3m, p=0,007; AVAGLIO: 10,6 versus 6,2 m, p<0,0001), was er geen winst in totale overleving.

Andere anti-angiogene middelen zijn onderzocht bij GBM-patiënten (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), met bemoedigende resultaten, maar nog steeds onvoldoende bij gebruik als enkelvoudige middelen. Onder hen wordt aangenomen dat pazopanib veelbelovend is. Het is een orale tyrosinekinaseremmer met krachtige remming van VEGFR-1, -2, -3, c-kit en PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Interessant is dat deze 2 PDGFR-subtypen tot overexpressie komen in kwaadaardige gliomen (Verhaak 2010). Bovendien is pazopanib al gevalideerd bij patiënten met gevorderd niercelcarcinoom en wekedelensarcomen (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Een fase II-studie evalueerde de werkzaamheid en veiligheid van pazopanib bij 35 patiënten met recidiverende GBM (Iwamoto 2010). Twee patiënten hadden een gedeeltelijke radiografische respons volgens standaard tweedimensionale metingen, terwijl 9 patiënten (6 op het punt van 8 weken en 3 alleen binnen de eerste maand van de behandeling) verminderde contrastversterking, vasogeen oedeem en massa-effect hadden, maar <50% vermindering in tumor. De mediane PFS was 12 weken en de mOS was 35 weken. Pazopanib werd redelijk goed verdragen met een spectrum van toxiciteit vergelijkbaar met andere anti-VEGF/VEGFR-middelen en met onverwachte toxiciteit.

Gezien de groeiende bezorgdheid dat zuivere anti-VEGF-remming kwaadaardige gliale celinvasiviteit kan bevorderen (Keunen 2011), achten wij het essentieel om een ​​multitargeted antiangiogeen middel, zoals pazopanib, te combineren met de huidige standaardbehandeling. TMZ werd niet alleen gekozen omdat het de huidige zorgstandaard vertegenwoordigt, maar ook vanwege de zeer goede penetratie in het hersenparenchym en het lage metabolisme in de lever, waardoor het zeer onwaarschijnlijk is dat er een farmacokinetische interactie met pazopanib optreedt (Friedman 2000). Fase I-onderzoeken van TMZ in combinatie met moleculen zoals RAD001, cilengitide, gefitinib of irinotecan toonden inderdaad geen noodzaak aan voor dosisaanpassing van TMZ. Evenzo zijn de Fase I-onderzoeken van pazopanib-associatie met paclitaxel of FOLFOX6 uitgevoerd tot een dosis van 800 mg per dag, de aanbevolen dosis pazopanib bij monotherapie, met standaarddoses chemotherapie (Tan 2010, Brady 2009). Ten slotte suggereert de studie van het toxiciteitsprofiel van pazopanib en TMZ geen specifieke beperkende dosisescalatie-bijwerking, behalve misschien asthenie, trombocytopenie of ALAT-verhoging. Gezien het hoge niveau van potentiële toxiciteit wanneer een ITK wordt toegediend met bestraling, mag pazopanib echter niet worden toegediend in de inductiefase van het Stupp-protocol.

Daarom streeft de studiecoördinator ernaar, op basis van een sterk synergetisch motief, om de veiligheid en werkzaamheid van pazopanib in combinatie met TMZ in de onderhoudsfase van het Stupp-protocol te evalueren. De studiecoördinator hoopt dat deze strategie de slechte prognose van deze patiënten aanzienlijk kan verbeteren.

Deze studie is een multicenter Fase I/II-studie, die tot doel heeft de Aanbevolen Fase 2 Dosis (RP2D) van pazopanib in combinatie met TMZ te bepalen. De studiecoördinator zal een multidisciplinaire aanpak combineren met translationele farmacokinetische studies en onderzoek naar potentiële voorspellende biomarkers van respons door middel van farmacogenetische en farmacogenomische benaderingen. Deze studie omvat patiënten met niet eerder behandeld GBM, kandidaten voor een volledige of gedeeltelijke chirurgische resectie en die in aanmerking komen voor adjuvante behandeling op basis van een combinatie van TMZ en radiotherapie.