Estudio de fase I/II de pazopanib + temozolomida en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado (PAZOGLIO)

El glioblastoma (GBM), el tumor cerebral primario más frecuente y más maligno, representa un desafío médico importante debido a su pronóstico extremadamente deficiente (Wen 2008). El estándar de atención actual incluye resección quirúrgica máxima, seguida de radioquimioterapia concomitante (temozolomida - TMZ) (RT-CT) seguida de 6 meses de TMZ de mantenimiento, con una mediana de supervivencia general (mOS) de 14,6 frente a 12,1 meses con RT sola (Stupp 2005). GBM no operable, representa alrededor del 30% de los casos de GBM, con un peor pronóstico, una mediana de SLP de 3-4 meses y una mediana de SG entre 6-9 meses (Chinot 2007, Stupp 2009), con tratamiento concomitante de RT-CT. Por lo tanto, se necesitan con urgencia estrategias de tratamiento innovadoras y se recomiendan enfáticamente nuevas combinaciones de tratamientos evaluadas en estudios de fase I (Wen 2011).

Dado que GBM es uno de los cánceres más vascularizados, los agentes antiangiogénicos se han probado y utilizado en primer lugar en GBM recurrente. Entre ellos, el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), ha mostrado una alta tasa de respuesta entre el 19% y el 62% en varios estudios de fase 2 y múltiples estudios retrospectivos, solo o en combinación con quimioterapia (Chamberlain 2011). En la reunión anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013) se presentaron dos ensayos aleatorios de fase III, AVAGLIO y RTOG 0825, que investigan la eficacia del bevacizumab agregado o no al protocolo Stupp en pacientes con GBM recién diagnosticado. Si bien ambos estudios exhibieron una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión (SSP) (RTOG 0825: 10,7 frente a 7,3 m, p = 0,007; AVAGLIO: 10,6 frente a 6,2 m, p<0,0001), no hubo ganancia en la supervivencia global.

Se han estudiado otros agentes antiangiogénicos en pacientes con GBM (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), con resultados alentadores pero aún insuficientes cuando se usan como agentes únicos. Entre ellos, se cree que pazopanib es prometedor. Es un inhibidor de la tirosina quinasa por vía oral con una potente inhibición de VEGFR-1, -2, -3, c-kit y PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Curiosamente, estos 2 subtipos de PDGFR se sobreexpresan en los gliomas malignos (Verhaak 2010). Además, pazopanib ya está validado en pacientes con carcinoma de células renales avanzado y sarcomas de tejidos blandos (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Un ensayo de fase II evaluó la eficacia y la seguridad de pazopanib en 35 pacientes con GBM recurrente (Iwamoto 2010). Dos pacientes tuvieron una respuesta radiográfica parcial mediante mediciones bidimensionales estándar, mientras que 9 pacientes (6 en el punto de 8 semanas y 3 solo dentro del primer mes de tratamiento) tuvieron una disminución del realce del contraste, edema vasogénico y efecto de masa, pero una reducción de <50% en tumor. La mediana de la SLP fue de 12 semanas y la del mOS fue de 35 semanas. Pazopanib fue razonablemente bien tolerado con un espectro de toxicidades similar a otros agentes anti-VEGF/VEGFR y con una toxicidad inesperada.

Dada la preocupación emergente de que la inhibición pura del anti-VEGF puede promover la invasividad de las células gliales malignas (Keunen 2011), se considera esencial combinar un agente antiangiogénico multidirigido, como el pazopanib, con el tratamiento estándar actual. Se eligió TMZ no sólo porque representa el tratamiento de referencia actual, sino también por su muy buena penetración en el parénquima cerebral y su bajo metabolismo hepático, lo que hace muy poco probable que ocurra una interacción farmacocinética con pazopanib (Friedman 2000). De hecho, los ensayos de fase I de TMZ en combinación con moléculas como RAD001, cilengitide, gefitinib o irinotecan no mostraron la necesidad de modificar la dosis de TMZ. Del mismo modo, los ensayos de fase I de asociación de pazopanib con paclitaxel o FOLFOX6 se han realizado hasta una dosis de 800 mg diarios, la dosis recomendada de pazopanib en monoterapia, con dosis estándar de quimioterapia (Tan 2010, Brady 2009). Finalmente, el estudio del perfil de toxicidad de pazopanib y TMZ no sugiere un evento adverso limitante de escalada de dosis específico, excepto quizás astenia, trombocitopenia o elevación de ALAT. Sin embargo, considerando el alto nivel de toxicidad potencial cuando se administra un ITK con radiaciones, pazopanib no debe administrarse en la fase de inducción del protocolo Stupp.

Por lo tanto, sobre la base de una fuerte sinergia racional, el coordinador del estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de pazopanib en combinación con TMZ en la fase de mantenimiento del protocolo Stupp. El coordinador del estudio espera que esta estrategia pueda mejorar significativamente el mal pronóstico de estos pacientes.

Este estudio es un ensayo multicéntrico de fase I/II, cuyo objetivo es determinar la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de pazopanib en combinación con TMZ. El coordinador del estudio asociará un enfoque multidisciplinario que involucre estudios farmacocinéticos traslacionales e investigación sobre posibles biomarcadores predictivos de respuesta a través de enfoques farmacogenéticos y farmacogenómicos. Este estudio incluirá pacientes con GBM no tratados previamente, candidatos a una resección quirúrgica total o parcial y que sean elegibles para un tratamiento adyuvante basado en una combinación de TMZ y radioterapia.