Studio di fase I/II su Pazopanib+ Temozolomide in pazienti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi (PAZOGLIO)

Il glioblastoma (GBM), il tumore cerebrale primario più comune e più maligno, rappresenta un'importante sfida medica considerando la sua prognosi estremamente sfavorevole (Wen 2008). L'attuale standard di cura include la massima resezione chirurgica, seguita da concomitante radio-chemioterapia (temozolomide - TMZ) (RT-CT) seguita da 6 mesi di TMZ di mantenimento, con una sopravvivenza globale mediana (mOS) di 14,6 vs. 12,1 mesi con la sola RT (Stupp 2005). Il GBM non operabile rappresenta circa il 30% dei casi di GBM, con una prognosi peggiore, una PFS mediana di 3-4 mesi e una OS mediana tra 6-9 mesi (Chinot 2007, Stupp 2009), con concomitante trattamento RT-CT. Pertanto, sono urgentemente necessarie strategie terapeutiche innovative e sono altamente incoraggiate nuove combinazioni terapeutiche valutate negli studi di fase I (Wen 2011).

Poiché il GBM è uno dei tumori più vascolarizzati, gli agenti antiangiogenici sono stati testati e utilizzati in primo luogo nel GBM ricorrente. Tra questi, Bevacizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato contro il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), ha mostrato un alto tasso di risposta tra il 19% e il 62% in diversi studi retrospettivi di fase 2 e multipli, da solo o in combinazione con la chemioterapia (Chamberlain 2011). Due studi randomizzati di fase III, AVAGLIO e RTOG 0825, che valutano l'efficacia di Bevacizumab aggiunto o meno al protocollo Stupp in pazienti con GBM di nuova diagnosi, sono stati presentati al meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013). Sebbene entrambi gli studi abbiano mostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3 m, p=0,007; AVAGLIO: 10.6 contro 6.2m, p<0,0001), non vi è stato alcun aumento della sopravvivenza globale.

Altri agenti antiangiogenici sono stati studiati in pazienti con GBM (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), con risultati incoraggianti ma ancora insufficienti se usati come singoli agenti. Tra questi, si ritiene che pazopanib sia promettente. È un inibitore orale della tirosina chinasi con potente inibizione di VEGFR-1, -2, -3, c-kit e PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). È interessante notare che questi 2 sottotipi di PDGFR sono sovraespressi nei gliomi maligni (Verhaak 2010). Inoltre, pazopanib è già validato in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato e sarcomi dei tessuti molli (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Uno studio di fase II ha valutato l'efficacia e la sicurezza di pazopanib in 35 pazienti con GBM ricorrente (Iwamoto 2010). Due pazienti hanno avuto una risposta radiografica parziale mediante misurazioni bidimensionali standard, mentre 9 pazienti (6 al punto di 8 settimane e 3 solo entro il primo mese di trattamento) hanno avuto una diminuzione dell'enhancement del contrasto, edema vasogenico ed effetto massa ma una riduzione <50% della tumore. La PFS mediana era di 12 settimane e la mOS era di 35 settimane. Pazopanib è stato ragionevolmente ben tollerato con uno spettro di tossicità simile ad altri agenti anti-VEGF/VEGFR e con tossicità inaspettata.

Data la preoccupazione emergente che la pura inibizione anti-VEGF possa promuovere l'invasività delle cellule gliali maligne (Keunen 2011), riteniamo essenziale combinare un agente antiangiogenico multitargeting, come il pazopanib, con l'attuale trattamento standard. TMZ è stato scelto non solo perché rappresenta l'attuale standard di cura, ma anche per la sua ottima penetrazione nel parenchima cerebrale e per il suo basso metabolismo epatico, rendendo molto improbabile il verificarsi di un'interazione farmacocinetica con pazopanib (Friedman 2000). In effetti, gli studi di fase I di TMZ in combinazione con molecole come RAD001, cilengitide, gefitinib o irinotecan non hanno mostrato la necessità di modificare la dose di TMZ. Allo stesso modo, gli studi di fase I sull'associazione di pazopanib con paclitaxel o FOLFOX6 sono stati condotti fino a una dose di 800 mg al giorno, la dose raccomandata di pazopanib in monoterapia, con dosi standard di chemioterapia (Tan 2010, Brady 2009). Infine, lo studio del profilo di tossicità di pazopanib e TMZ non suggerisce uno specifico evento avverso di aumento della dose limitante, ad eccezione forse di astenia, trombocitopenia o aumento di ALAT. Tuttavia, considerando l'elevato livello di potenziale tossicità quando un ITK viene somministrato con radiazioni, pazopanib non deve essere somministrato nella fase di induzione del protocollo Stupp.

Pertanto, sulla base di una forte sinergia razionale, il coordinatore dello studio si propone di valutare la sicurezza e l'efficacia di pazopanib in combinazione con TMZ nella fase di mantenimento del protocollo Stupp. Il coordinatore dello studio spera che questa strategia possa migliorare significativamente la prognosi infausta di questi pazienti.

Questo studio è uno studio multicentrico di fase I/II, che mira a determinare la dose raccomandata di fase 2 (RP2D) di pazopanib in combinazione con TMZ. Il coordinatore dello studio assocerà un approccio multidisciplinare che coinvolge studi di farmacocinetica traslazionale e ricerca su potenziali biomarcatori predittivi di risposta attraverso approcci farmacogenetici e farmacogenomici. Questo studio includerà pazienti con GBM non trattato in precedenza, candidati per una resezione chirurgica completa o parziale e che sono eleggibili per il trattamento adiuvante basato su una combinazione di TMZ e radioterapia.