Fase I/II-studie av Pazopanib+ Temozolomide hos pasienter med nylig diagnostisert Glioblastoma Multiforme (PAZOGLIO)

Glioblastom (GBM), den vanligste og mest ondartede primære hjernesvulsten, representerer en stor medisinsk utfordring med tanke på den ekstremt dårlige prognosen (Wen 2008). Gjeldende behandlingsstandard inkluderer maksimal kirurgisk reseksjon, etterfulgt av samtidig radiokjemoterapi (temozolomid - TMZ) (RT-CT) etterfulgt av 6 måneders vedlikeholds-TMZ, med en median total overlevelse (mOS) på 14,6 vs. 12,1 måneder med RT alene (Stupp 2005). Ikke-operabel GBM, representerer rundt 30 % av tilfellene av GBM, med en dårligere prognose, en median PFS på 3-4 måneder og en median OS mellom 6-9 måneder (Chinot 2007, Stupp 2009), med samtidig RT-CT-behandling. Derfor er det et presserende behov for innovative behandlingsstrategier, og nye behandlingskombinasjoner evaluert i fase I-studier oppmuntres sterkt (Wen 2011).

Siden GBM er en av de mest vaskulariserte kreftformene, har antiangiogene midler blitt testet og brukt først i tilbakevendende GBM. Blant dem har Bevacizumab, et humanisert monoklonalt antistoff mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), vist høy responsrate mellom 19 % og 62 % i flere fase 2 og flere retrospektive studier, alene eller i kombinasjon med kjemoterapi (Chamberlain 2011). To randomiserte fase III-studier, AVAGLIO og RTOG 0825, som undersøker effekten av Bevacizumab lagt til eller ikke i Stupp-protokollen hos pasienter med nylig diagnostisert GBM, har blitt presentert på årsmøtet til American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013). Mens begge studiene viste en signifikant forbedring av progresjonsfri overlevelse (PFS) (RTOG 0825:10.7 vs. 7.3m, p=0.007; AVAGLIO: 10,6 vs. 6,2 m, p<0,0001), var det ingen gevinst i total overlevelse.

Andre antiangiogene midler har blitt studert hos GBM-pasienter (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), med oppmuntrende resultater, men fortsatt utilstrekkelige når de brukes som enkeltmidler. Blant dem antas pazopanib å være lovende. Det er en oral tyrosinkinasehemmer med kraftig hemming av VEGFR-1, -2, -3, c-kit og PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Interessant nok er disse 2 PDGFR-subtypene overuttrykt i ondartede gliomer (Verhaak 2010). Videre er pazopanib allerede validert hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom og bløtdelssarkom (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

En fase II-studie evaluerte effekt og sikkerhet av pazopanib hos 35 pasienter med tilbakevendende GBM (Iwamoto 2010). To pasienter hadde en delvis røntgenrespons ved standard todimensjonale målinger, mens 9 pasienter (6 ved 8-ukerspunktet og 3 kun innen den første måneden av behandlingen) hadde redusert kontrastforsterkning, vasogent ødem og masseeffekt, men <50 % reduksjon i svulst. Median PFS var 12 uker og mOS var 35 uker. Pazopanib ble rimelig godt tolerert med et spektrum av toksisiteter som ligner på andre anti-VEGF/VEGFR-midler og med uventet toksisitet.

Gitt den nye bekymringen for at ren anti-VEGF-hemming kan fremme invasivitet av ondartede gliaceller (Keunen 2011), anser vi det som viktig å kombinere et multimålrettet antiangiogent middel, som pazopanib, med dagens standardbehandling. TMZ ble valgt ikke bare fordi det representerer den gjeldende standarden for omsorg, men på grunn av dets meget gode penetrasjon i hjerneparenkymet og dets lave levermetabolisme, noe som gjør det svært usannsynlig at det oppstår en farmakokinetisk interaksjon med pazopanib (Friedman 2000). Fase I-studier av TMZ i kombinasjon med molekyler som RAD001, cilengitid, gefitinib eller irinotecan viste faktisk ikke behov for dosemodifisering av TMZ. Tilsvarende har fase I-studiene av pazopanib assosiasjon med paklitaksel eller FOLFOX6 blitt utført opp til en dose på 800 mg daglig, den anbefalte dosen av pazopanib i monoterapi, med standard doser av kjemoterapi (Tan 2010, Brady 2009). Til slutt antyder ikke studiet av toksisitetsprofilen til pazopanib og TMZ en spesifikk begrensende doseeskaleringsbivirkning, bortsett fra kanskje asteni, trombocytopeni eller ALAT-økning. Men med tanke på det høye nivået av potensiell toksisitet når en ITK administreres med stråling, bør ikke pazopanib administreres i induksjonsfasen av Stupp-protokollen.

Derfor, basert på en sterk synergirasjonal, har studiekoordinatoren som mål å evaluere sikkerheten og effekten av pazopanib i kombinasjon med TMZ i vedlikeholdsfasen av Stupp-protokollen. Studiekoordinatoren håper at denne strategien kan forbedre den dårlige prognosen til disse pasientene betydelig.

Denne studien er en multisenter fase I/II-studie, som tar sikte på å bestemme den anbefalte fase 2-dosen (RP2D) av pazopanib i kombinasjon med TMZ. Studiekoordinatoren vil knytte en multidisiplinær tilnærming som involverer translasjonelle farmakokinetiske studier, og forskning på potensielle prediktive biomarkører for respons gjennom farmakogenetiske og farmakogenomiske tilnærminger. Denne studien vil inkludere pasienter med ikke tidligere behandlet GBM, kandidater for en fullstendig eller delvis kirurgisk reseksjon og som er kvalifisert for adjuvant behandling basert på en kombinasjon av TMZ og strålebehandling.