Badanie I/II fazy pazopanibu z temozolomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym (PAZOGLIO)

Glejak wielopostaciowy (GBM), najczęstszy i najbardziej złośliwy pierwotny guz mózgu, stanowi poważne wyzwanie medyczne, biorąc pod uwagę jego wyjątkowo złe rokowanie (Wen 2008). Obecny standard postępowania obejmuje maksymalną resekcję chirurgiczną, po której następuje jednoczesna radiochemioterapia (temozolomid – TMZ) (RT-CT), a następnie 6-miesięczna podtrzymująca TMZ, z medianą przeżycia całkowitego (mOS) wynoszącą 14,6 vs. 12,1 miesiąca z samą RT (Stupp 2005). Nieoperacyjny GBM stanowi około 30% przypadków GBM, z gorszym rokowaniem, medianą PFS wynoszącą 3-4 miesiące i medianą OS pomiędzy 6-9 miesiącami (Chinot 2007, Stupp 2009), przy jednoczesnym leczeniu RT-CT. Dlatego pilnie potrzebne są innowacyjne strategie leczenia, a nowe kombinacje leczenia oceniane w badaniach fazy I są bardzo zachęcane (Wen 2011).

Ponieważ GBM jest jednym z najbardziej unaczynionych nowotworów, środki antyangiogenne zostały przetestowane i zastosowane w pierwszej kolejności w nawracających GBM. Wśród nich bewacizumab, humanizowane przeciwciało monoklonalne przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), wykazał wysoki wskaźnik odpowiedzi między 19% a 62% w kilku badaniach fazy 2 i wielu badaniach retrospektywnych, samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią (Chamberlain 2011). Na dorocznym spotkaniu American Society of Clinical Oncology (ASCO 2013) zaprezentowano dwa randomizowane badania III fazy, AVAGLIO i RTOG 0825, oceniające skuteczność bewacyzumabu dodanego lub nie do protokołu Stuppa u pacjentów z nowo rozpoznanym GBM. Chociaż w obu badaniach wykazano istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) (RTOG 0825:10,7 vs. 7,3 m, p=0,007; AVAGLIO: 10,6 vs. 6,2 m, p<0,0001), nie było poprawy w całkowitym przeżyciu.

Inne środki przeciwangiogenne badano u pacjentów z GBM (Sathornsumetee 2009, Van Meir 2010, Wick 2011), z zachęcającymi wynikami, ale wciąż niewystarczającymi, gdy są stosowane jako pojedyncze środki. Wśród nich obiecujący jest pazopanib. Jest doustnym inhibitorem kinazy tyrozynowej o silnym działaniu hamującym VEGFR-1, -2, -3, c-kit i PDGFR-α, -β (Castaneda 2009, Schutz 2011). Co ciekawe, te 2 podtypy PDGFR ulegają nadekspresji w glejakach złośliwych (Verhaak 2010). Ponadto pazopanib został już zwalidowany u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i mięsakami tkanek miękkich (Sleijfer 2009, Sternberg 2010).

Badanie fazy II oceniało skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu u 35 pacjentów z nawracającym GBM (Iwamoto 2010). Dwóch pacjentów miało częściową odpowiedź radiologiczną według standardowych pomiarów dwuwymiarowych, podczas gdy u 9 pacjentów (6 w 8. guz. Mediana PFS wynosiła 12 tygodni, a mOS 35 tygodni. Pazopanib był dość dobrze tolerowany, ze spektrum toksyczności podobnym do innych leków anty-VEGF/VEGFR oraz z nieoczekiwaną toksycznością.

Biorąc pod uwagę pojawiające się obawy, że czyste hamowanie anty-VEGF może sprzyjać inwazyjności złośliwych komórek glejowych (Keunen 2011), uważamy za niezbędne połączenie wielokierunkowego środka antyangiogennego, takiego jak pazopanib, z obecnym standardowym leczeniem. TMZ wybrano nie tylko dlatego, że reprezentuje obecny standard leczenia, ale także ze względu na bardzo dobrą penetrację miąższu mózgu i niski metabolizm wątrobowy, co sprawia, że ​​wystąpienie interakcji farmakokinetycznej z pazopanibem jest bardzo mało prawdopodobne (Friedman 2000). Rzeczywiście, badania fazy I TMZ w połączeniu z cząsteczkami takimi jak RAD001, cylengityd, gefitynib lub irynotekan nie wykazały potrzeby modyfikacji dawki TMZ. Podobnie badania fazy I dotyczące połączenia pazopanibu z paklitakselem lub FOLFOX6 przeprowadzono do dawki 800 mg dziennie, zalecanej dawki pazopanibu w monoterapii, ze standardowymi dawkami chemioterapii (Tan 2010, Brady 2009). Wreszcie, badanie profilu toksyczności pazopanibu i TMZ nie wskazuje na wystąpienie określonego zdarzenia niepożądanego polegającego na zwiększeniu dawki granicznej, z wyjątkiem być może osłabienia, trombocytopenii lub zwiększenia aktywności AlAT. Jednak biorąc pod uwagę wysoki poziom potencjalnej toksyczności, gdy ITK jest podawana z promieniowaniem, pazopanib nie powinien być podawany w fazie indukcji protokołu Stupp.

Dlatego też, opierając się na przesłankach silnej synergii, koordynator badania zamierza ocenić bezpieczeństwo i skuteczność pazopanibu w skojarzeniu z TMZ w fazie podtrzymującej protokołu Stupp. Koordynator badania ma nadzieję, że ta strategia może znacząco poprawić złe rokowanie tych pacjentów.

To badanie jest wieloośrodkowym badaniem fazy I/II, którego celem jest określenie zalecanej dawki fazy 2 (RP2D) pazopanibu w skojarzeniu z TMZ. Koordynator badania połączy multidyscyplinarne podejście obejmujące translacyjne badania farmakokinetyczne oraz badania nad potencjalnymi predykcyjnymi biomarkerami odpowiedzi poprzez podejście farmakogenetyczne i farmakogenomiczne. Badanie to obejmie pacjentów z nieleczonym wcześniej GBM, kandydatów do całkowitej lub częściowej resekcji chirurgicznej oraz kwalifikujących się do leczenia uzupełniającego opartego na połączeniu TMZ i radioterapii.